171952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazol-származékok előállítására

171952 10 Az utóbbi eljárás kiindulási anyagát, a 2-propil-tiazol-5-il-pentánsav-etilésztert az alábbiak szerint állítjuk elő. A) 2-Propil-tiazol-5-il-karboxaldehid 21 g 2-propil-tiazol-5-il-metanol és 1 liter benzol keverékéhez 100 g mangándioxidot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 órán át. Ekkor újabb 40 g mangándioxidot adunk hozzá és 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd további 20 g mangándioxid hozzáadása után 16 órán át folytatjuk a keverést szobahőmérsékleten. Ekkor a reakcióelegyet szűrjük, a kiszűrt anyagot metilénkloriddal mossuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 18,5 g 2-propil-tiazol-5-il-karboxaldehidet kapunk. B) 5-(2-Propil-tiazol-5-il)-2,4-pentadiénsav-etilészter 100 ml vízmentes tetrahidrofuránt összekeverünk 5,5 g nátriumhidrid 50%-os olajos diszperziójával, és 0 C9

-on való keverés közben 28,5 g trietil-foszfono-krotonát 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd 17,5 g 2-propil-tiazol-5-il-karboxaldehid 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá, az utóbbit lassú ütemben. Ezután a keverést 15 percig folytatjuk 0 C°-on. Ekkor a reakcióelegyet 300 ml jeges vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 35 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk etilacetáttal. Ekkor 16 g 5-(2-propil-tiazol-5-ii)-2,4-pentadiénsav-etilésztert kapunk, amely 52 G°-on olvad. c) 2-Propil-tiazol-5-il-pentánsav-etilészter 25 g 5-(2-propil-tiazol-5-il)-2,4-pentadiénsav-etilésztert összekeverünk 250 ml etanollal és 12,5 g 10%-os palládium-szén katalizátorral. A reakcióelegyet 2 órán át hidrogénezzük rázás közben, azután a katalizátort kiszűrjük, etanollal mossuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 23 g 2-propil-tiazol-5-il-pentánsav-etilészter nyers terméket kapunk. Gyógyászati készítmények előállítása a) Tabletta készítése Tablettát készítünk az alábbi összetétellel: 2-metil-5-[(N-metil-karbamoiloxi)- 500 mg -metil]-tiazol vivőanyag: 1 tablettához szükséges mennyiség. Vivőanyagként laktózt, búzakeményítőt, rizskeményítőt, magnéziumsztearátot és talkumot használunk. b) Zselatinkapszula készítése Zselatinkapszulát készítünk az alábbi összetétellel: 2-metil-5-[(N-metil-karbamoiloxi)-metil)-tiazol vivőanyag: 1 zsela'tinkapszula készítéséhez 500 mg 525 mg-: Vivőanyagként talkumot, magnéziumsztearátot és aeroszil-0-t használunk. c) Tabletta készítése Tablettát készítünk az alábbi összetétellel: 2-metil-5-[(N-metil-karbamoiloxi)- 500 mg -propilj-tiazol vivőanyag: 1 tabletta készítéséhez szükséges mennyiség. Vívőanyagként laktózt, búzakeményítőt, rizskeményítőt, magnéziumsztearátot és talkumot használunk. d) Zselatinkapszula készítése Zselatinkapszulát készítünk az alábbi összetétellel: 2-propil-5-[(N-metil-karbamoiloxi)- 300 mg -pentilj-tiazol 400 mg-ig. 1 zselatinkapszula készítéséhez szükséges vivőanyag Vivőanyagként laktózt, talkumot, magnéziumsztearátot és aeroszilt használunk. Az alábbiakban közöljük a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai sajátságaival kapcsolatos vizsgálataink eredményeit: 1. Akut toxicitás Az akut toxicitást 10 egérből álló csoporton határoztuk meg. Az egerek súlya 18-22 g volt. A vizsgált vegyületet intraperitoneálisan adtuk be karboximetil-cellulózzal készített szuszpenzió alakjában. Az állatokat egy héten át figyeltük. Az így meghatározott átlagos LDS0

letalis dózis értékeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: 65 A példa száma LD50

mg/kg i.p. 1. = 1500 2. = 300 3. = 350 4. >1000 5