171951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazol-5-il-alkanol-származékok előállítására

171951 8 Gyógyászati készítmények A. Tabletta Tablettát készítünk az alábbi összetétellel 2-metil-tiazol-5-il-propanol 300 mg Segédanyagok: tablettakészítéshez szükséges mennyiségben Segédanyagként laktózt, búzakeményítőt, rizskeményítőt, magnéziumsztearátot és talkumot használunk. B. Zselatinkapszula Zselatinkapszulát készítünk az alábbi összetétellel 2-propil-tiazol-5-il-pentanol zselatinkapszula készítéshez szükséges segédanyag 300 mg 350 mg-ig. Segédanyagként talkumot, magnéziumsztearátot és aeroszil-0-t használunk. Az alábbiakban közöljük a találmány szerinti eljárással élőállított vegyületek gyógyászati hatásának vizsgálatával kapcsolatos kísérleteink eredményeit: 1. Akut toxicitás Az akut toxicitást 10 egérből álló kísérleti csoporton határoztuk meg. Az egerek súlya 18-22g volt. A vizsgálandó vegyületet intraperitoneálisan adtuk be karboximetilcellulózzal készített szuszpenzió alakjában. Az állatokat egy héten át figyeltük. Meghatároztuk az LD50

letalis dózis értéket, és azt tapasztaltuk, hogy az 1. példa szerint előállított vegyület LDS0 dózisa nagyobb, mint 1000 mg/kg. 2. Antilipolitikus hatás E hatást oly módon vizsgáltuk, hogy kiértékeltük a plazmában levő szabad zsírsav mennyiségét. A vizsgálathoz 180-200 g súlyú Sprague Dawley S.P.F. törzshöz tartozó hím patkányokat használtunk, amelyeket 24 órán át éheztettünk a kísérlet előtt. A vizsgálatot azzal kezdtük, hogy orálisan beadtuk a vizsgálandó vegyületet, majd egy órával később az állatokat a nyaki verőér átmetszésével levágtuk. A vérmintában meghatároztuk a szabad zsírsav-tartalmát. A szabad zsírsavakat V. P. Dole [J. Clin. Invest. 38, 1544-1554 (1959)] D.L. Trout. H.H. Estes Jr. és S. J. Friedberg (J. Lipid" Res 1960, 1, 199-202) által módosított módszerével extraháltuk. A foszfolipidektől elkülönített plazmát kolorimetriásan vizsgáltuk. A. Anthonis (J. Lipid. Res. 1965, 6, 307-312) módszerével. Meghatároztuk a vizsgált vegyületeknek azt a dózisát, amely a kontrollhoz képest 50%-kal csökkenti a szabad zsírsav-tartalmat. Az így meghatározott ADso érték az 1. példa szerint előállított vegyületnél kb. 2 mg/kg-nak adódott. Ez az eredmény azt mutatja, hogy az 1. példa szerint előállított vegyület határozottan csökkenti a plazma szabad zsírsav tartalmát. Szabadalmi igénypontok: Eljárás az I általános vegyületek előállítására, ahol R jelentése 1—5 szénatomos alkil-csoport, n 10 értéke 3, 5 vagy 7, Rí jelentése hidrogénatom vagy R2

CO- általános képletű csoport, mely utóbbiban R2

jelentése 1-5 szénatomos alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti és Rí hidro-15 génatomot vagy 1—5 szénatomos alkil-csoportot jelent és n' értéke 2, 4 vagy 6 egy redukálószerrel reagáltatunk, és a kapott LA általános képletű vegyületet, ahol R és n jelentése a fenti, kívánt esetben egy R2

COOH általános képletű savval, ahol 20 R2

jelentése a fenti, vagy e sav valamely funkciós származékával reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1975. december 12.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 25 módja, olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí hidrogénatomot jelent, n értéke 3 vagy 5 és R jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy egy II' általános képletű vegyületet, ahol R jelentése 1—5 szénatomos alkil-30 -csoport, R'i jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkil-csoport és n" értéke 2 vagy 4 egy redukálószerrel reagáltatunk, és a kapott IV általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti és n'" értéke 3 vagy 5 elkülönítjük a reakcióelegy-35 bői. (Elsőbbsége: 1975. február 14.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol n értéke 3 vagy 5, azzal jellemezve, 40 hogy kiindulási vegyületként olyan II általános képletű vegyületet használunk, ahol n' értéke 2 vagy 4 míg R és Rí jelentése az 1. igénypont szerinti. (Elsőbbsége: 1975. december 12.) 45 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-metil-tiazol-5-il-propanol előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-metil-tiazol-5-il-propánsavat, vagy annak alkilészterét redukáljuk. (Elsőbbsége: 1975. december 12.) 50 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-propil-tiazol-5-il-pentanol előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-propil-tiazol-5-il-pentánsavat vagy annak alkilészterét redukáljuk. (Elsőbb-55 sége:1975. december 12.) 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a kapott I 60 általános képletű vegyületet ahol R, R^ és n jelentése az 1. igénypont szerinti, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal, hígítószerekkel és adott esetben egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerré alakítjuk. (Elsőbbsége: 1975. 65 december 12.) 4