171946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11alfa, 15alfa-tetrahidropiriniloxi-omega-aril-prosztaglandin-származékok előállítására

19 171946 20 féra alatt 5,7 ml (ll,4mM), dimetilszulfoxiddal készült 2,2 mólos nátrium-metfl-szulfinilmetid-oldatot adunk. Az így kapott vörös színű, ilidszármazékot tartalmazó oldathoz cseppenként 20 perc alatt 1,03 g (2,2 mM), 5,0 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldott 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2j3- [3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-4-fenil-l --tránsz-buten-1 -il]-ciklopent-l a-il/-acetaldehid-7-hemiketált adunk. 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd jeges vízbe öntjük. A bázikus vizes oldatot 20-20 ml etilacetáttal mossuk, majd pH-ját 10%-os vizes sósav-oldattal 3-ra állítjuk be. A vizes oldatot ezután 3 x 20 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves oldószeres extraktumot 10 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott szilárd halmazállapotú terméket etilacetáthoz adjuk, a szuszpenziót szűrjük. A szűrletet desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként 1,02 g 9a-hidroxi-11 a,l 5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-(2-tienil)-5-cisz-l 3-transz-co-tetranorprosztadiénsavat kapunk. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában az 1700, 2800 és 2600 cm"

1 (karboxilcsoport) hullámhosszon látszik elnyelési maximum. A fenti eljárást, a j3-tienil-származékok előállítására, megfelelő kiindulási vegyületeket használva megismételjük. A 15a-0-tetrahidropiranil- és a 15j3-Otetrahidropiranil-származék infravörös abszorpciós spektrumában az 1710 és 970 cm"1

hullámhosszakon látszik jellemző elnyelési maximum. 24. példa A 9-oxo-l lof,15a-bisz(tetrahidropiran-2--iloxi)-l 6-(2-tienil)-5-cisz-l 3-transz-co-tetranorprosztadiénsav előállítása 18 ml analitikai tisztaságú acetonban 1,02 g (1,86 mM) 9a-hidroxi-l 1 a,l 5a-bisz(tetrahidropiran-2 -iloxi)-l 6-(2-tienil)-5-cisz-l 3-transz-co- tetranorprosztadiénsavat oldunk, az oldatot -10 C° hőmérsékletre hűtjük, és nitrogénatmoszféra alatt, cseppenként 0,82 ml (2,04 mM) Jones-reagenst adunk hozzá. 20 percen át —10C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd 0,260 ml 2-propanolt adunk hozzá. Ezután további 5 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd 75 ml etilacetátot adunk hozzá, 3x10 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott 952 mg súlyú terméket szilikagélből készült oszlopon, az eluálást etilacetáttal végezve kromatografáljuk, amikor 760 mg tiszta 9 -o xo-11 a,l 5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-l 6-(2-tienil)-5-cisz-l 3-trarisz-co-tetranorprosztadiénsavat kapunk. A fenti eljáráshoz hasonlóan, megfelelő vegyületből kiindulva előállítjuk a megfelelő |3-tienil-származékokat (15-epimerek). 25. példa A 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2/?-[3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-4-5 -(2-tienil)-but-l -il]-ciklopent-l a-il/acetaldehid-7-hemiketál előállítása (kiindulási anyag) 15 ml vízmentes toluolban 1600 mg (3,2 mM) 10 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)- 20-[3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-4-(2-tienil)-but-l-il]<iklopent-la-ilZ-ecetsav^y-laktont oldunk, az oldatot vízmentes nitrogénatmoszféra alatt -78 C° hőmérsékletre hűtjük. Ezt követően cseppenként, 3 perc alatt úgy 15 adunk hozzá 5,0 ml, n-hexánnal készült 20%-os diizobutil-alumíniumhidrid-oldatot (Alfa Inorganics), hogy a reakcióelegy belső hőmérséklete ne emelkedjen -65 C° fölé. További 30 percen át -78 C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd 20 addig adunk hozzá vízmentes metanolt, míg a gázfejlődés megszűnik. Ezután szobahőmérsékletre melegítjük az elegyet, 150 ml étert adunk hozzá, a szerves oldószeres oldatot 50 ml 50%-os vizes nátrium-káliumtartarát-oldattal mossuk, nátrium-25 szulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. A desztillációs maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk, amikor tiszta 2-/5j3-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-20-[3a{tetrahidropiran-2-iloxi)-4-(2-tienil)- but-l-il]-ciklopent l-a-il/-acetaldehid-7-hemiketált ka-30 punk. 26. példa A 9a-hidroxi-l la,l 5a-bisz(tetrahidropiran-35 -2-iloxi)-16<2-tienil)-5-cisz-íü-tetranorproszténsav előállítása 10,1 ml vízmentes dimetilszulfoxidban 5150 mg 40 (11,6 mM) (4-karboxi-n-butil)-trifenil-foszfóniumbromidot oldunk, az oldathoz vízmentes nitrogénatmoszféra alatt 10,8 ml, dimetilszulfoxiddal készült 1,96 mólos (21,1 mM) nátrium-metil-szulfinilmetid•oldatot adunk. Az így kapott vörös színű, ilidszár-45 mazékot tartalmazó oldathoz cseppenként, 20 perc alatt 1300 mg (2,6 mM), 7,0 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldott 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2j3-[3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-4- (2-tienil)-but-l-il]-ciklopent-la-il/-acetaldehid-7-hemiketált 50 adunk. További 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd jeges vízbe öntjük. A bázikus pH-jú oldat pH-ját 10%-os vizes sósav-oldattal 3-ra állítjuk be, majd 3 x 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extrak-55 tumot 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. Desztillációs maradékként szilárd halmazállapotú terméket kapunk, amit etilacetáthoz adunk. Szűrjük a szuszpenziót, a szűrletet szilikagélből (Baker „Analyzed" Reagent, 60 60-200 mesh) készült oszlopon, az eluálást etilacetáttal végezve, kromatografáljuk. A magasabb Rf értékkel jellemezhető szennyezőanyagok eltávolítása után 9a-hidroxi-l 1 a,l 5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-l 6-(2-tienÜ)-5-cisz-co-tetranorproszténsavat ka-65 punk. 10