171946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11alfa, 15alfa-tetrahidropiriniloxi-omega-aril-prosztaglandin-származékok előállítására

25 171946 26 36. példa A 2-/5a .hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2ß-(3ß-<tetrahidropiran-2-iloxi)-5--(2-furiI)-l-transz-penten-l-il]- 5 -ciklopent-1 a-il]-acetaldehid-7-hemiketál előállítása (kiindulási anyag) 16 ml vízmentes toluolban l,6g (3,4 mM) 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2^-[3a-(tetrahid- 10 ropiran-2-iloxi)-5- (2-furil)-l-transz-penten-l-fl]-ciklopent-la-il/-ecetsav-7-laktont oldunk, az oldatot vízmentes nitrogénatmoszféra alatt -78 C° hőmérsékleten hűtjük és cseppenként, 15 pere alatt úgy adunk hozzá 4,68 ml, n-hexánnal készült 0,8 mólos 15 diizobutil-alumíniumhidrid-(Alfa Inorganics, Inc.)oldatot, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen -65 C° fölé. 45 percen át T-78 C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd addig adunk hozzá vízmentes metanolt, míg a gázfejlődés 20 megszűnik. Ezután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni az elegyet, 150 ml étert adunk hozzá, 4x20 ml 50%os vizes nátrium-káliumtartarát-oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, és desztilláljuk. Olajos desztillációs maradékként, 25 100%-os kitermeléssel 2-/5«-hidroxi-3a-(tetrahidopiran-2-iloxi)-2^-[3a-(tetrahidropiran-2- iloxi)-5-(2--furil)-l-transz-penten-l-il]-ciklopent-la-ü/-acetaldehid-7-hemiketált kapunk. 37. példa A 9a-hidroxi-l la,l 5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-l 7-(2-furil)-5-cisz-l 3-transz- 35 -co-trinorprosztadiénsav előállítása 15,0 ml vízmentes dimetilszulfoxidban 3,36 g (7,6 mM) (4-karboxi-n-butil)-trifenil-foszfóniumbro- 40 midot oldunk, az oldathoz vízmentes nitrogénatmoszféra alatt 7,0 ml dimetilszulfoxiddal készült 2,0 mólos (14,0 mM) nátrium-metü-szulfinilmetid-oldatot adunk. A kapott vörös színű, ilidszármazékot tartalmazó oldathoz cseppenként, 20 perc 4

5 alatt 1,3 g (2,81 mM), 5,0 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldott 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2|3-[3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-5-(2-furil)-1 -transz-penten-1 -il]-ciklopent-la-il/-acetaldehid-7-hemiketált adunk. 2 órán át szobahőmérsékleten ke- 50 verjük a reakcióelegyet, majd jeges vízbe öntjük. A bázikus pH-jú vizes oldatot ezután 20 ml etilacetáttal kétszer mossuk, és pH-ját 10%-os vizes hidrogénklorid oldattal 3-ra állítjuk be. 3 x 20 ml, etilacetátos extrakció után az egyesített szerves oldó- ss szeres extraktumot 10 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. A szilárd halmazállapotú desztillációs maradékot etilacetáthoz adjuk, majd szűrjük a szuszpenziót. A szűrletet szüikagél (Baker „Analyzed" Reagent, 60 60-200 mesh) kromatografáló oszlopon, az eluálást etilacetáttal végezve tisztítjuk. A magasabb Rf értékkel jellemezhető szennyezőanyagok eluálódása után 1,53 g 9a-hidroxi-lla,15a-bisz(tetrahidropirán-2-iloxi)-17-(2-furÜ)-5-cisz-l 3-transz- w-trinorproszta- 65 diénsavat kapunk. IR-spektrum: jellemző sávok 1715 és 970 cm"1

hullámszámnál. 38. példa A 9-oxo-l la,15o£-bisz(tetrahidropiran-2--iloxi)-l 7-(2-furil)-5cisz-l 3-transz-co-trinorprosztadiénsav előállítása 20 ml analitikai tisztaságú acetonban 1,1 g (2,01 mM) 9a-hidroxi-lla,15ű!-bisz (tetrahidropiran-2 -iloxi)-l 7-(2-furil)-5-cisz-l 3-transz-co-trinorprosztadiénsavat oldunk, az oldatot — 10C° hőmérsékletre hűtjük, és nitrogénatmoszféra alatt cseppenként 0,88 ml (2,2 mM) Jones-reagenst adunk hozzá. 20 percen át -10 C° hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd 0,260 ml 2-propanolt adunk hozzá, és további 5 percen át keverjük. Ezt követően 25 ml etilacetátot adunk az elegyhez, 3x10 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. Desztillációs maradékként 4x25 mg 9-oxo-l 1 a, 15a-bisz(tetrahidropiran-2 -ilo xi)-l 7-(2-furil)-5-cisz-l 3-trahsz-cj-trinorprosztadiénsavat kapunk. A fenti eljárásokkal a következő vegyületeket állíthatjuk elő: 9a-hidroxi-l la,l 5/J-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi) -18-fenil-5-cisz-l 3-transz-w-bisz-norprosztadiénsav és a 15a-epimer, IR-spektrum: jellemző sávok 1700 és 975 cm-1 hullámszámnál, 9a-hidroxi-l 1 a,l 5j3-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-17-fenil-5-cisz-l 3-transz-cj-trinorprosztadiénsav és a 15a-epimer, IR-spektrum jellemző sávok 1705 és 970 cm-1 hullámszámnál, 9a-hidroxi-l la,l 5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)--16-(p-klór-fenil)-5-cisz-l 3-transz-w--tetranorprosztadiénsav, IR-spektrum: jellemző sávok 1720 és 973 cm-1

. hullámszámnál, 9a-hidroxi-l la,l 5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-(2-tienil)-l 3-transz-cotetranorprosztadiénsav, IR-spektrum: jellemző sávok 1710 és 965 cm-1 hullámszámnál, 9a-hidroxi-l la,l 5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-(3,4-dimetoxi)-5-cisz-co-tetranorprosztadiénsav, IR-spektrum: jellemző sáv 1710 cm"1 hullámszámnál. Szabadalmi igénypont: Eljárás az I általános képletű vegyületek, ahol Ar a- vagy 0-furil-, a- vagy 0-tienil-, a- vagy /3-naftil-, fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, vagy halogénatómmal, fenil-, kisszénatomszámú alkilvagy kisszénatomszámú alkoxicsoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport, 13