171887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dikarboxi-cefem-származékok előállítására
51 171887 52 100 mg (83,6%) 7-[D-(2-fenil-2-formil-oxiacetamido)]-3-(2-bróm-etoxi-karbonii)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk fehér szilárd anyag alakjában (olvadáspont 171-172 C°, bomlás). Elemzés Ci9 H 17 BrN 2 0 8 S összegképletre vonatkoztatva: Számított: C = 44,46%, H = 3,34%, N = 5,46%, Talált: C = 44,69%, H = 3,62%, N = 5,54%. 36. példa Benzhidril-7-amino-3-metoxi-karbonil-3-cefem-4-karboxilát A 33. példában leírt oldallánc-hasítási eljárást követjük. Kiindulóanyagként a megfelelő 2-tienil•acetamido-vegyületeket használjuk. A mag-diészter terméket 93% kitermeléssel izoláljuk (rétegkromatogramon egyetlen folt). IR(CHCL3 ) 1795 cm-1 (P-laktám C=0) NMR (CDCI3). 1,84 ppm (széles szingulett, 2, NH2, kicserélhető D 2 O-val) 3,27 ppm (s, 3, C02 CH 3 ) 3,41, 4,90 ppm (ABq, 2, J = 18,0 Hz, C2 -H) 4,70 ppm (d, 1, J = 5,0 Hz, C6 -H) 4,92 ppm (d, 1, J .= 5,0 Hz, C7 -H) 7,11 ppm (s, 1, benzhidril CH) 7,4 ppm (s, 10, benzhidril ÁrH). 37. példa Benzhidril-7-[D<2-fenil-2-formü-oxi-acetamido)]-3-metoxi-karbonil-3-cefem-4-karboxilát A 34. példában leírt acilező eljárást követjük, azzal a különbséggel, hogy kiindulóanyagként benzhidril-7-amino-3-metoxi-karbonil-3-cefem-4-karboxilátot használunk. Kromatografálás után 0,211 g (61,2%) terméket kapunk, melyet metilén-klorid/hexán elegyből átkristályosftva fehér tűket kapunk (olvadáspont 207-208 C°). IR (CHCI3): 1800 cm-1 (0-laktám C=0). NMR (aceton-d6): 3,34 ppm (s, 3, C02 CH 3 ) 3,7 ppm (s, 3, C2 -H) 5,15 ppm (d, 1, J = 5,0 Hz, C6 -H) 5,95 ppm (q, J = 5,0 és 9,0 Hz, C7 -H) 6,30 ppm (s, 1, oldalláncbeli CH) 7,10 ppm (s, 1, benzhidril CH) 7,5 ppm (m, 10, benzhidril ArH) 8,34 ppm (s, l,CHO)és 8,43 ppm (d, l,J = 9,0Hz,NH). Elemzés C3 iH 26 N 2 0 8 S összegképletre vonatkoztatva. Számított: C = 63,47%, H = 4,47%, N = 4,78%, Talált: C = 63,40%, H = 4,73%, ^ N = 4,53%. 38. példa 7-[D-(2-feml-2-formil-oxi-acetamido)]-3-10 -metoxi-karbonil-3-cefem-4-karbonsav A 4. példában leírt eljárást követjük, ahol a benzhidril-észter észtercsoportját anizolos trifluor-ecetsawal távolítjuk el. A terméket aceton/metilén-15 -klorid/hexán elegyből átkristályosítva kristályos anyagot kapunk (olvadáspont 177-178 C°). Elemzés Ci8 Hi 6 N 2 0 8 S összegképletre vonatkoztatva: 20 Számított: C =51,43%, H = 3,84%, N = 6,66%, Talált: C =51,70%, H=4,06%, N = 6,77%. 25 39. példa Benzhidril-7-[(2,5-diklór-fenil-tio)-acetamido]-3-metoxi-karbonil-3-cefem-4-karboxilát 30 B e n zh i dr il -7-amino-3-metoxi-karbonil-3-cefem-4--karboxilát (0,268 g, 0,632 mM) 30 ml tetrahidrofuránnal készült lehűtött (5 C°) oldatához keverés közben 0,239 g (28,4 mM) nátrium-hidrogén-kar-35 bonátot és 0,390 g (1,52 mM) (2,5-diklór-fenil-tio)-ecetsavkloridot adunk. Az elegyet hűtés közben 14 óráig keverjük. Etil-acetátot adunk hozzá és a kapott oldatot vízzel és sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szilika-40 gélen toluol/etil-acetát gradienssel kromatografálva 0,288 g (71%) címben megnevezett vegyületet kapunk fehér szilárd formában, melyet metilén-klorid/hexán elegyből átkristályosítva 173 mg színtelen kristályt állítunk elő (olvadáspont 179-180 C°). 45 IR (CHC13 ): 1805 cm-1 NMR (CDC13, aceton-d6 ): 3,30 ppm (s, 3, C02 CH 3 ) 3,50, 3,85 ppm (ABq, 2, J = 16 Hz, C2 -H) 50 3,93 ppm (s, 2, S-CH2 -CSO) 5,15 ppm (d, 1, J = 4,0 Hz, C6 -H) 5,85 ppm (q, 1, J = 4,0 és 8,0 Hz, C7 -H). Elemzés C30 H 24 O 6 S 2 Cl 2 összegképletre vonatkoztatva: 55 Számított: C = 55,99%, H = 3,76%, N = 4,35%, Talált: C = 56,02%, H = 3,79%, N = 4,17%. 60 A megfelelő savat, a 7-[(2,5-diklór-fenil-tio)-acet-. amido]-3-metoxi-karbonil-3-cefem4-karbonsavat úgy állítjuk elő, hogy a benzhidril-észtert anizolos trifluor-ecetsawal hasítjuk a 4. példában leírtak sze-65 rint. A termék baktériumellenes hatású. 26
