171887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dikarboxi-cefem-származékok előállítására

25 171887 26 7-propionamido-3-ciklohexil-amino-karbonil-3-cefem-4-karbonsav, 7-fenÜ-acetamidoO-mdroxi-amino-karbonil-3-cefem-4-karbonsav, 7-(2-furil-acetamido)-3-metoxi-amino-karbonil- 5 -3-cefem-4-karbonsav, 7-(2-.tienil-acetamido)-3-fenil-hidrazino-karbonil-3-cefem-4-karbonsav, 7-[(2,5-diklór-fenil-tio)-acetamido]-3--diizopropil-amino-karbonil-3-cefem-4- 10 -karbonsav, 7-fenü-acetamido-3-piperidino-karbonil-3--cefem-4-karbonsav, és 7-(l ,4-ciklohexadienil-acetamido)-3--ciklopropil-amino-karbonil-3-cefem-4- 15 -karbonsav. Mint említettük, e vegyületeket olyan kiinduló- 20 anyagokból állítjuk elő, melyek preparatív szempontból legelőnyösebb oldalláncokkal rendelkeznek (a hozzáférhetőség és a reakciókörülmények közötti stabilitás miatt), majd az ilyen oldalláncokat a maximális biológiai hatás szempontjából előnyös 25 más 7-acil-amino-oldalláncokkal helyettesítjük. Az ilyen transz-acilezési eljárás közbenső terméke a megfelelő 7-amino-cefem-származék. A 7-amino-3-- ( szubsztituált)-karboxi-3-cefem-4-karbonsav-észterek előállításához az ismert amid-hasítási reakciók 30 egyikét alkalmazzuk a 7-acil-amino-vegyületekre. Például a 7-acil-amino-3-(szubsztituált)-karboxi-3--cefem-4-karbonsav-észter a jól ismert PC15/piridin : alkohol: víz eljárással hasítható, melyet például a 3 697 515 számú Amerikai Egyesült 35 Államok-beli szabadalmi leírás ír le. Nitrozil-kloridos hasítási eljárást is használhatunk, a 3 261 832 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint. A cefalosporin-vegyületek 7-acil-oldalláncának hasítására alkalmas más eljárást ír le 40 például a 3 272 809 és a 3 507 860 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás. A 7-amino-származékok előállításához előnyben részesítjük azt a 7-acil-amino-oldalláncot hasító módszert, mely szerint a) a 7-acil-amino-3-(szubszti- 45 tuált)-karboxi-3-cefem-4-karbonsav-észtert körülbelül 1,0-1,2 ekvivalens foszfor-pentakloriddal és piridinnel reagáltatjuk szobahőmérsékleten, közömbös szerves oldószerben, előnyösen metilén-kloridban, b) a képződött imino-klorid közbenső terméket 50 alacsony hőmérsékleten (-10 C°) izobutanollal reagáltatva a megfelelő imino-éterhez jutunk és c) az imino-étert vízzel hidrolizáljuk. Ez a hasítási eljárás eredményesen alkalmazható minden 7-acil-amino-3-(szubsztituált)-karboxi-3-cefem-4-karbonsav- 55 -észter vegyületre, a 3-amino-karbonil- vagy 3-szubsztituált amino-karbonil-származékokon kívül. Például ha a fenti reakciót benzhidril-7-fenil-acetamido-3-metoxi-karbonil-3-cefem-4-karboxiláton hajtjuk végre, úgy e vegyület a megfelelő 60 amino-észterré, benzhidril-7-amino-3-metoxi-karbonil-3-cefem-4-karboxiláttá alakul át. Jellemző mag-észterek (azaz olyan észterek, ahol az észtercsoport az aromás mag szubsztituense): 65 benzhidril-7-amino-3-(etil-tio)-karbonil-3--cefem-4-karboxilát, 4'-nitrobenzil-7-amino-3-izopropoxi-karbonil-3-cefem-4-karboxilát, 4'-metoxi-benzil-7-amino-3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-3-cefem-4-karboxüát, . terc-butil-7-amino-3-(2-bróm-etoxi-karbonil)-3-cefem-4-karboxilát, |3j3^-triklór-etil-7-amjno-3-metoxi-karbonü-3-cefem-4-karboxilát, benzhidril-7-amino-3<fenil-tio)-karbonil-3-cefem-4-karboxilát, benzhidril-7-amino-3-benzhidril-oxi-karbonil-3-cefem-4 karboxilát, 4'-nitro-benzil-7-amino-3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-3-cefem-4-karboxilát, benzhidril-7-amino-3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-3-cefem-4-karboxilát, terc-butil-7-amino-3-ciklohexil-oxi-karbonil-3-cefem-4-karboxilát, 4'-metoxi-benzil-7-amino-3-etoxi-karbonil-3--cefem-4-karboxilát, 4'-nitro-benzfl-7-amino-3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-3-cefem-4-karboxilát, benzhidril-7-amino-3<2-jód-etoxi-karbonil)--3-cefem-4-karboxilát és 4'-metoxi-benzil-7-amino-3-(2-bróm-propoxi)-karbonil)-3-cefem-4-karboxilát. A mag-savak (vagyis az aromás maghoz kapcsolódó savcsoportot tartalmazó cefemsavak) - beleértve 7-amino-3-(szubsztituált)-karbonil-3-cefem-4-karbonsavakat, 7-amino-3-karboxi-3-cefem-4--karbonsav-észtereket - és a 7-amino-3-cefem-3,4--dikarbonsav, előnyösen a megfelelő 4-nitro-benzil-észterekből állíthatók elő palládium/szén katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel. Például benzhidril-7-amino-3-karboxi-3-cefem-4-karboxilátot benzhidril-7-amino-3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-3--cefem-4-karboxilát hidrogénezésével állítunk elő. Hasonlóan 3,4-dikarbonsav-4'-nitro-benzil-7-amino-3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-3-cefem-4-karboxilát hidrogénezésével állítható elő. Aktív antibiotikumok előállítására használható mag-savak jellemző képviselői a következő vegyületek: benzhidril-7-amino-3-karboxi-3-cefem-4--karboxilát, 4'-metoxi-benzil-7-amino-3-karboxi-3-cefem-4-karboxilát, 7-amino-3-metoxi-karbonil-3-cefem-4--karbonsav, 7-amino-3-cefem-3,4-dikarbonsav, terc-butil-7-amino-3-karboxi-3-cefem-4--karboxilát, 7-amino-3-(etil-tio)-karbonil-3-cefem-4--karbonsav, 7-amino-3-{2-bróm-propoxi-karbonil)-3-cefem-4-karbonsav és j3j3j3-triklór-etil-7-amino-3-karboxi-3--cefem-4-karboxilát. A fent leírt mag-savak és mag-észterek hasznos közbenső vegyületek olyan biológiailag hatásos 7-acil-amino-3-(szubsztituált)-karbonil-3-cefem-4-karbonsavak előállítására, ahol a 7-acil-amino-csoport 13