171869. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 1,8-natfiridinszármazékok előállítására
3 171869 4 A találmányunk szerinti eljárásban alkalmazott (II) általános képletű vegyületek új anyagok, melyek a következőképpen állíthatók elő: 2-amino-6-metil-piridint vagy savaddíciós sóját (III) általános képletű vegyületekkel kondenzálunk (ahol R1 és R 2 a fenti jelentésű). A keletkezett (IV) általános képletű vegyületek (ahol R1 és R 2 a fenti jelentésű) ciklizálásával az (V) általános képletű vegyületeket kapjuk. Az (V) általános képletű vegyületeket (ahol R1 és R 2 a fenti jelentésű) N-alkilezzük, majd halogén jelenlétében tercier nitrogéntartalmú heterociklusos szerves bázissal vagy trialkilaminnal reagáltatjuk. Az N-alkilezés és a kvaternerezés sorrendje felcserélhető. A (II) általános képletű kiindulási vegyületet előállíthatjuk oly módon is, hogy a 2-amino-6-metil-piridint vagy savaddíciós sóját (VI) általános képletű vegyületekkel (ahol X jelentése halogénatom és R1 és R 2 a fenti jelentésű) reagáltatjuk. A keletkezett (VII) általános képletű vegyületek (ahol R1, R 2 és X a fenti jelentésű) ciklizálásával a (VIII) általános képletű vegyületeket kapjuk. A (VIII) általános képletű vegyületeket (ahol R1, R 2 és X a fenti jelentésű) N-alkilezzük, majd tercier nitrogéntartalmú heterociklikus szerves bázissal vagy trialkilaminnal reagáltatjuk. Az N-alkilezés és a kvaternerezés sorrendje felcserélhető. A (VIII) általános képletű vegyületek előállíthatók oly módon is, hogy az (V) általános képletű vegyületeket alkalmas halogénező szerrel kezeljük. Halogénező szerként előnyösen elemi brómot, klórt vagy piridiniumperbromidot vagy réz(II)bromidot alkalmazhatunk. A halogénezési reakciót előnyösen iners oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Közömbös oldószerként ecetsavat vagy halogénezett szénhidrogéneket (pl. széntetrakloridot, klórbenzolt) alkalmazhatunk. Jelen eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint az ily módon előállított (II) általános képletű vegyületeket izolálás nélkül hidrolizáljuk. A találmányunk szerinti eljárás előnye, hogy könnyen tisztítható kiindulási anyagokat alkalmazunk és az (I) általános képletű végtermékeket ipari méretekben is, könnyen megvalósítható egyszerű módszerrel tesszük hozzáférhetővé. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Példák 1. 1,22 g l-etil-7-metil-3-propionil-4-oxo-l,4-dihidro-1,8-naftiridin (op.: 156—158 C°) és 1,27 g jód 10 ml piridinnel képezett elegyét 100 C°-on egy órát melegítjük, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A kapott N-[l-(l-etil-7-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin-3-il-karbonil)-etil]-piridinium-jodidot (vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint kieselgel-G hordozón vizsgálva 4: 1 térfogatarányú benzol-metanol-rendszerben futtatva 0,15 Rf értéknél ad jóddal vagy Drágendorff reagenssel jellegzetes foltot) 25 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük, majd 1 órát forraljuk. A kapott oldatot hűtjük, kloroformmal extraháljuk, aktív szénnel derítjük, szűrjük. A szűrletet 20%-os sósavval savanyítjuk. A kivált kristályokat szűrjük és vízzel mossuk, majd szárítjuk. A kapott l-etil-7-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin-3-karbonsav 224—226 C°-on olvad. Kitermelés: 94%. 2. 1,29 g l-etil-7-metil-3-butiril-4-oxo-l,4-dihidro-l,8--naftiridin (op.: 157—158 C°) és 1,27 g jód 10 ml izokinolinnal képezett elegyét 100 C°-on melegítjük, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A kapott N-5 -[l-(l-etil-7-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin-3-il-karbonil-propilj-izokinolinum-jodidot (az 1. példában ismertetett vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint 0,18 Rf -nél ad jellegzetes foltot) 25 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük, majd forraljuk. 10 A kapott oldatot hűtjük, kloroformmal extraháljuk, aktív szénnel derítjük, szűrjük. A szűrletet 20%-os sósavval savanyítjuk. A kivált kristályokat szűrjük és vízzel mossuk, szárítjuk. A kapott l-etil-7-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin-3-karbonsav 226—227 C°-on 15 olvad. Kitermelés: 62%. 3. 1,53 g l-etil-7-metil-3-fenacetil-4-oxo-l,4-dihidro-1,8-naftiridin (op.: 140—142 C°) és 1,27 g jód 10 ml piridinnel képezett elegyét 100 C°-on melegítjük, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A kapott 20 N-[a-(l-etil-7-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-il-karbonil)-benzil]-piridinium-jodidot (az 1. példában ismertetett vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint 0,09 Rf -nél ad jellegzetes foltot) 25 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük, majd forraljuk. 25 A kapott oldatot hűtjük, kloroformmal extraháljuk, aktív szénnel derítjük, szűrjük. A szűrletet 20%-os sósavval savanyítjuk. A kivált kistályokat szűrjük és vízzel mossuk, szárítjuk. A kapott l-etil-7-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin-3-karbonsav 224—226 C°~on 30 olvad. Kitermelés: 65%. 4. 1,29 g l-etil-7-metil-3-(2-metil-propionil)-4-oxo-l,4--dihidro-l,8-naftiridin (op.: 122—123 C°) és 1,27 g jód 10 ml piridinnel képezett elegyét 100 C°-on melegítjük, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. 35 A kapott N-[l-(l-etil-7-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8- naftiridin-3-il-karbonil)-l-metil-etil]-piridinium-jodidot (az 1. példában ismertetett vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint 0,12 Rr nél ad jellegzetes foltot) 25 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük, majd for-40 raljuk. A kapott oldatot hűtjük, kloroformmal extraháljuk, aktív szénnel derítjük, szűrjük. A szűrletet 20%-os sósavval savanyítjuk. A kivált kristályokat szűrjük és vízzel mossuk, szárítjuk. A kapott l-etil-7--metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin-3-karbonsav 45 226—228 C°-on olvad. Kitermelés: 68%. 5.2,11 g N-[l-(7-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin-3-il-karbonil)-etil]-piridinium-jodidot 4,55 trietilfoszfátban 0,7 g káliumkarbonát jelenlétében forraljuk. A kapott reakcióelegyet 10%-os nátriumhidroxid-oldat-50 ba öntjük és a vizes reakcióelegyet forraljuk. A kapott oldatot hűtjük, kloroformmal extraháljuk, aktív szénnel derítjük, szűrjük. A szűrletet 20%-os sósavval savanyítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, s vízzel mossuk, szárítjuk. A kapott l-etil-7-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-55 -naftiridin-3-karbonsav 225—227 C°-on olvad. Kitermelés: 65%. 6.4,90 g N-[l-(l-etil-7-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8--naftiridin-3-il-karbonil)-etil]-izokinolinium-jodidot (op.: 214—215 C°) 100 ml vízben 1,0 g trietilamin 60 jelenlétében 1 órán át forralunk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd a pH-t 20%-os sósavval 1—2 értékre állítjuk be. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 2,25 g (95%) l-etil-7-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk. Op.: 226— 65 227 C° (ecetsavból). 2
