171856. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (2,6-diszubsztituált-fenil)-amino- guanidin-származékok előállítására
7 171856 8 Látható, hogy a szerkezetileg igen rokon ismert vegyületek nem mutatnak vérnyomáscsökkentő hatást. A kísérleti vegyületek elviselhetőségének vizsgálata céljából a hatóanyagot 20 mg/kg dózisban adjuk be orálisan Doca-patkányoknak a kísérlet 0., 24. és 48. órájában. A vérnyomást a kísérlet 3., 24., 27., 48., 51. és 72. órájában mérjük. Az I általános képletű vegyületeket az I. táblázatban használt sorszámokkal jelölve a kapott eredményeket az alábbi II. táblázatban foglaljuk össze. II. táblázat A veVornyomáscsökkentő hatás orális beadás esetén gyület sor3 24 27 48 51 72 száma óra í. -58i -131 -431 -91 -431 -8i 2. -59I -151 -531 -101 -101 -12i 3. -42i -Hl -251 -191 -72i -29I 4. -772 -I32 -572 -162 -632 -422 5. -472 -122 -752 -472 -732 -432 8. -130i -58i -98i -611 -1201 -251 10. -452 -352 -702 -372 -682 -302 'mmHg; 2 %. 1. példa l(2,6-diklór-fenil)-2-metil-izotiokarbamidhidrojodidot etanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz az alábbi termékek valamelyikének megfelelő hidrazin-származékot adunk, az így kapott reakcióelegyet pedig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet lehűtjük, a képződött csapadékot kiszűrjük, majd etanol és dietiléter elegyéből átkristályosítjuk. így egy megfelelő hidrojodidsót kapunk. A hidrokloridsókat úgy állítjuk elő, hogy a hidrojodidot szabad bázissá alakítjuk, majd a szabad bázist metanolos sósavoldattal kezeljük. l-(2,6-diklór-fenil)-2-metilamino-guanidin-hidrojodid, olvadáspont: 220—221 °C; l-(2,6-diklór-fenil)-2-dimetilamino-guanidin-hidroklorid, olvadáspont: 280 °C; 2-(2,6-diklór-fenil)-2-metil-2-dimetilamino-guanidin, Rf = 0,55 metanol és ecetsav 98: 2 arányú elegyében Si02 -hordozón; l-(2,6-diklór-fenil)-2-izopropilidénamino-guanidin-hidroklorid, olvadáspont: 205—210 °C; l-(2,6-diklór-fenil)-2-izopropilamino-guanidin-hidroklorid, olvadáspont: 227—228 °C. 2. példa A) l-(2,6-Diklór-fenil)-2,3-dimetil-izotiokarbamid-hidroklorid 13,0 g l-(2,6-diklór-fenil)-2-metil-izotiokarbamidot feloldunk 115 ml metanolban, majd a kapott oldathoz 5,4 ml metil-jodidot adunk. A kapott reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük. A reakcióelegyhez ezután étert adunk, amikor csapadék válik ki, amelyet kiszűrünk. így a 180—183 °C olvadáspontú hidrojodidsóból 18,9 g-ot kapunk. A hidrojodidsót az 1. példában ismertetett módon a 173—175 °C olvadáspontú hidrokloriddá konver-5 tálhatjuk. B) l-(2,6-Diklór-fenil)-2-amino-3-metil-guanidin-hidroklorid 10 Az A) lépésben kapott hidrokloridsóból 12,7 g-ot feloldunk 23 ml metanolban, majd az oldathoz 2,2 ml hidrazin-hidrátot adunk. A kapott reakcióelegyet ezután 6 napon át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilika-15 gélből készült oszlopon kloroform és metanol 8: 2 arányú elegye vei kromatográfiásan, majd izopropanol és éter elegyéből végzett átkristályosítás útján tisztítjuk, amikoris a 162—164 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületből 5 g-ot kapunk. 20 C) A B) lépésben ismertetett módon az l-(2,6-diklór-fenil)-2,3-dimetil-izotiokarbamidot (előállítható az A) lépésben kapott vegyület és kálium-hidroxid reagáltatása útján) 1,1-dimetil-hidrazinnal, 1,2-dimetil-hidrazinnal, 25 illetve etil-hidrazinnal l-(2,6-diklór-fenil)-2-dimetilamino-3-metil-guanidinné (olaj), 2-(2,6-diklór-fenil)-l-metil-l-metilamino-3-metil-guanidinné (olaj), illetve l-(2,6--diklór-fenil)-2-etilamino-3-metil-guanidinné (olaj) konvertáljuk. A három termék vékonyrétegkromatográfiás 30 Rf-értéke 0,70, 0,65, illetve 0,68 Si02 -hordozón futtatószerként metanol és ecetsav 98 : 2 arányú elegyét használva. 35 3. példa l-(2,6-Dimetil-fenil)-2-amino-guanidin-hidroklorid 6,4 g l-(2,6-dimetil-fenil)-2-metil-izotiokarbamid-hid-40 rojodidot melegítés közben feloldunk 10 ml etanolban, amelyhez előzetesen 1 ml hidrazin-hidrátot adtunk. A kapott oldatot ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, majd lehűtjük. A reakcióelegyhez ezután 20 ml étert adunk, majd a képződött csapa-45 dékot kiszűrjük. így 5,2 g mennyiségben a 151—153 °C olvadáspontú hidrojodidsót kapjuk. Ezt a hidrojodidot ezután ismert módon a 192—193 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületté konvertáljuk. 50 4. példa 1 -(2-Klór-6-metil-fenil)-2-amino-guanidin-hidro klorid 55 6,8 g l-(2-klór-6-metil-fenil)-2-metil-izotiokarbamid-hidrojodidot (olvadáspontja 183—184 °C) 10 ml etanolban szuszpendálunk. Az etanolhoz a szuszpendálást megelőzően 1 ml hidrazin-hidrátot adunk. A reakció-60 elegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 22 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A kapott olajos maradékot etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. így 5,3 g mennyiségben a 183—184 °C olvadáspontú hidrojodidsót kapjuk. A megfelelő hidrokloridsó olvadáspontja 65 239—241 °C. 4
