171836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo [5,4-f]kinolin-8- karbonsavszármazékok előállítáásra
9 171836 10 Gombaellenes aktivitás A 2,9-diklór-tiazolo[5,4-f]kinolin-8-karbonsav-etilészter-6-oxid (F vegyület) aktivitását vizsgáltuk Trichophyton rubrum és Aspergillus niger törzsekkel szemben, Sabourand agáron. Az F vegyület gátló hatást mutatott a vizsgált gombák esetében 0,78 mcg/ml volt, Aspergillus niger esetében pedig 25 mcg/ml. Az F vegyület kétszer olyan aktívnak bizonyult in vitro, mint a griseofulvin. Toxicitás Az A vegyület előzetes toxikológiai adatai patkányokban SLC törzzsel fertőzött, 6 hetes nőstény Spraugue-Dewley patkányoknak 1000—2000 mg/kg-os napi adagolásban 9 napon keresztül orálisan A vegyületet adtunk be. Az adagolás alatt a súlygyarapodás lassan csökkent, de a testsúly nem csökkent. Semmiféle jelentős szimptóma nem látszott. A vizeled analízisben a pH, protein, glukóz, keton és rejtett vér tekintetében nem volt rendellenesség. Mikroszkópos vizsgálatokkal sem találtunk semmiféle abnormális jelenséget. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást illusztrálják, az eljárás alkalmazhatósága azonban nem korlátozódik csak ezekre a példákra. 1. példa 2-metilszulfonil-6-[(2',2'-bisz-etoxikarbonil-etenü)-amino]-benzotiazol előállítása (1. lépés) 2,28 g 6-amino-2-metilszulfonil-benzotiazol, 2,16 g etoximetilénmalonsav-dietilészter és 30 ml dimetilformamid keverékét 100—110 C°-on 2 óra hosszat melegítjük. Az oldószer eltávolítása és dimetilformamidból való átkristályosítás után 3,2 g 2-metilszulfonil-6-[(2',2'-bisz-etoxikarbonil-etenil)-amino]-benzotiazolt kapunk, mint világossárga hasábokat, melynek olvadáspontja 183— 184 °C. Elemi analízis a Ci6 H 18 N 2 0 6 S 2 képletre: Számított: C: 48,23% H: 4,55% N: 7,03% Talált: C: 48,10% H: 4,13% N: 7,22% 2. példa 2-hidroxi-6-[(2',2'-bisz-etoxikarbonil-etenil)-amino]-benzotiazol előállítása (1. lépés) 1,66 g 6-amino-2-hidroxi-benzotiazol, 2,16 g etoximetilénmalonsav-dietilészter és 30 ml dimetilformamid keverékét 120 C°-on 1 óra hosszat melegítjük. Az oldószer elpárologtatása és dimetilformamid-metanol-keverékből való átkristályosítás után 2,69 g 2-hidroxi-6-[(2',2'-bisz-etoxikarbonil-etenil)-amino]-benzotiazolt kapunk, sárga hasábok alakjában: olvadáspontja 218—219 °C. (Hozam: 80%.) Elemi analízis a C15 Hi 6 N 2 0 5 S képletre: Számított: C: 49,22% H: 4,41% N: 3,83% Talált: C: 48,93% H: 4,32% N: 3,95% 3. példa 9-hidroxi-2-metilszulfonil-tiazolo[5,4-f]kinolin-8--karbonsav-etilészter előállítása (2A—I lépés) 5 250—257 C°-ra hevített 60 ml Dowthermhez 3,98 g 2-metilszulfonil-6-[(2',2'-bisz-etoxikarbonil-etenil)-amino]-benzotiazolt adunk és a keveréket 13 percig kevertetjük, mialatt a reakcióhőmérsékletet 250—257 C°-on 10 tartjuk. Ezután hagyjuk lehűlni a reakciókeveréket." A kicsapódott barnás-sárgás kristályokat szűréssel összegyűjtjük, etanollal mossuk és megszárítjuk. 3,43 g 9-hidroxi-2-metilszulfonil-tiazolo[5,4-f]kinolin-8-karbon-sav-etilésztert kapunk, olvadáspontja 318—320 C° 15 (bomlás). Hozam: 97,5%. Elemi analízis a Cj4H12 N 2 S20 5 képletre: Számított: C: 47,72% H: 3,43% N: 7,95% Talált: C: 47,34% H: 3,56% N: 7,98% 4. példa 2-klór-9-hidroxi-tiazolo[5,4-f]kinolin-8-karbonsav-25 -etilészter készítése (2A—I lépés) 250—255 C°-ra hevített 100 ml Dowthermhez 5,0 g 2-klór-6-[(2',2'-etoxikarbonil-etenil)-amino]-benzotiazolt adunk, majd a keveréket 15 percig kevertetjük, ami 30 alatt a hőmérsékletet 250—255 C°-on tartjuk. Hűtés után a lecsapódott kristályokat szűréssel összegyűjtjük, etanollal mossuk és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ekkor 4,0 g 2-klór-9-hidroxi-tiazolo[5,4-f]kinolin-8-karbonsav-etilésztert kapunk, amely sár-35 ga kristályos anyag, olvadáspontja 300 C° felett van. Hozam: 92%. 5. példa 40 2,9-diklór-tiazolo[5,4-f]kinolin-8-karbonsav-etilészter előállítása (2A—II lépés) 20 g 2-klór-9-hidroxi-tiazolo[5,4-f]kinolin-8-karbonsav-etilészter és 200 ml foszforoxiklorid keveréket visz-45 szafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat hevítjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt kis térfogatra koncentráljuk és a maradékot jeges vízbe öntjük, vizes nátriumkarbonát-oldattal semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mos-50 suk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etilacetáttal mossuk és 7,02 g 2,9-diklór-tiazolo[5,4-f]kinolin-8-karbonsav-etilésztert kapunk, amely sárga por és olvadáspontja 143—146 C C. Elemi analízis a C13 H 8 C1 2 N 2 0 2 S képletre: 55 Számított: C: 47,07% H: 2,45% N: 8,56% Talált: C: 47,80% H: 2,40% N: 8,62% 6. példa 60 9-klór-2-metilszulfonil-tiazolo[5,4-f]kinolin-8--karbonsav-etilészter készítése (2A—II lépés) 3,52 g 9-hidroxi-2-metilszulfonil-tiazolo[5,4-f]kinolin-65 -8-karbonsav-etilészter és 30 ml foszforoxiklorid keveré-5
