171831. lajstromszámú szabadalom • Eljárás élő szöveten helyileg használható, stabilizált vizes alfa-(3,4-dihidroxi-fenil)-béta- metil-amino-etanol oldatok előállítására

5 171831 6 1. példa Anaerob öregedési próba Adrenalin tisztítása lecsapással 10 súly/térfogat% nyers, vas(III)-ion-tartalomban kifejezve 3,0 ppm nehézfém-iont tartalmazó, kereskedelmi forgalomban levő adrenalin, 1 súly% dinátriumedetát és 1 súly% nátriummetabiszulfít vizes szuszpenziójának pH-értékét nitrogénatmoszférában 4,5-re állítjuk be. Ezután aktív szénnel derítjük a szuszpenziót, 30 percen át keverjük, majd szűréssel eltávolítjuk. A szűrletből az adrenalint ammóniumhidroxid 7,0 pH-értékig való adagolásával újra lecsapjuk, vízzel és izopropanollal mossuk, végül vákuumban 50 °C-on szárítjuk. A tisztított adrenalint jól lezárt tárolóedényben tároljuk nitrogén atmoszférában 5 °C-on. A tisztított adrenalin Fe(III)-ion-tartalomban kifejezett nehézfémion-tartalma 0,7 ppm. 2. példa Készítményt állítunk elő, amely az alábbi összetételű: Súlyrész Adrenalin (tisztított) 1,0 N-acetil-L-cisztein 1,0 Natrosol 250 M (Hercules) elnevezésű hidroxietil-cellulóz sűrítőszer 0,4 Benzalkónium-klorid 0,01 Ammóniumlaktát 4,0 Ammóniumhidroxid pH 6,5-ig Desztillált víz ad 100 Az oldatot úgy készítjük, hogy az N-acetil-L-ciszteint, az adrenalint, az antibakteriális komponenst és a laktatót feloldjuk nitrogén atmoszférában a víznek kevesebb, mint a felében. Ezután a Natrosol 250 M-t (hidroxietilcellulóz sűrítőszer) feloldjuk a víz másik felében és hozzáadjuk az előbbi oldathoz, majd az oldat pH-ját ammóniával a kívánt értékre állítjuk be és az oldat térfogatát is a végső térfogatra állítjuk be. A fenti oldat mintáit ammóniumhidroxiddal különböző pH-értékekre állítjuk be és buborékoltató próbának vetjük alá oly módon, hogy az oldat 100 ml-ét Drechsel-palackba tesszük, ezt 25 °C hőmérsékletű vízfürdőbe helyezzük és az oldaton vízgőzzel telített levegőt buborékoltatunk keresztül. A végpont az, amikor az oldat erősen elszíneződik. Az eredmények az alábbiak: pH buborékoltatás ideje (nap) 7,5 7 7,0 14 6,5 20 6,0 20 10 15 Az oldatok mintáit ampullákba mértük be nitrogén atmoszférában, és az ampullák tartalmát 60 °C-on tároltuk, hogy meggyorsítsuk az esetleges lebomlást. Bizonyos időszakonként meghatároztuk az oldatok NAC-és adrenalin-tartalmát. Az alábbiakban a 6,5 pH-értékű oldatokkal kapott eredményeket adjuk meg. A 2. példa szerinti készítmény az alábbi eredményeket adta. 25 30 35 40 Az irodalomból ismert készítmények, amelyek biszulfitot, borátot és 8-hidroxikinolint tartalmaznak antioxidánsként, ilyen drasztikus körülmények között 1 napnál rövidebb idő alatt elszíntelenedtek, míg azok a készítmények, amelyek N-acetilcisztein-aszkorbinsav-borát rendszert tartalmaztak, 5,5—8,5 pH tartományban, 8 nap után színtelenedtek el. A találmány szerinti készítmény így jelentős javulást mutat. Öregedés (hét) Adrenalin NAC 0 1,07 0,97 2 — 0,89 4 0,85 0,82 Az oldat még 8 hét után is tiszta és színtelen volt. Egy ugyanilyen oldat, amely csak abban különbözött, hogy a 4,0 súlyrész ammóniumlaktát helyett 2,0 súlyrész bór-20 savat tartalmazott, az alábbi eredményeket szolgáltatta. Öregedés (hét) 0 2 4 8 Adrenalin-tartalom (%) 0,99 0,60 0,46 NAC (%) 0,98 0,85 0,66 0,48 Egy másik kísérletben az aszkorbinsavat és N-L-acetil-ciszteint tartalmazó ismert termék 60 °C-on tárolva 4 héten belül színtelenedéit el. Ez nem történt meg a fenti oldatokkal. Ismert, hogy az aszkorbinsav anaerob körülmények között színes bomlástermékekké bomolhat és a bomlást a borát-ionok meggyorsítják. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények nem rendelkeznek ezzel a hátránnyal. Az ebben a példában és a következő példákban előállított oldatokat oly módon csomagoljuk, hogy kikü^ szöböljük az oxigén behatolását, így a normál tárolási idő folyamán színtelenek maradnak. 3. példa Készítményeket készítünk, amelyek az alábbi össze-45 tételűek: (összehasonlító) 12 3 4 5 Adrenalin (tisztított) 1 1 1 11 50 N-acetil-L-cisztein 1 1 1 0,5 1 Natrosol 250 M elnevezésű hidroxietil-cellulóz sűrítőszer 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 Benzalkónium-klorid 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 55 Ammóniüm-dihidrogénfoszfát — 0,4 2,0 2,0 — Ammóniumhidroxid pH pH pH pH pH 6—7-6—7-6—7-6—7-6—7-is is is is is ad 100 100 100 100 100 2,0 60 Desztillált víz Bórsav a fenti oldatokat a 2. példa szerinti módon próbáljuk ki. 65 Az eredmények az alábbiak. 3