171824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3-metilén-prosztaglandin-származékok előállítására
17 171824 18 d) 3a,5a-Dihidroxi-2ß-(3' ß-hidroxi-4',4'-dimetil-transz-l-oktenil)-la-ciklopentán-ecetsav-y-lakton-3,3'-bisz-tetrahidropiraniléter 5 g diol (8. példa c) pontja) 285 ml vízmentes toluollal készült oldatát — 10°-on hozzáadjuk 4,28 g dihidropirán és 100 mg p-toluolszulfonsav 40,7 ml vízmentes toluollal készült oldatához és 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 150 ml 10%-os káliumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 400 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A vizes fázisokat benzollal ismét extraháljuk, és a szerves fázisokat vákuumban bepároljuk. 8,4 g olajos nyers terméket kapunk, amelyet 450 g kovasavgélen 5% acetont tartalmazó toluollal kromatografálunk. 7 g (95%) tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. ej 2ß-(4',4'-Dimetü-3'ß-tetrahidropiraniloxi-l'transz-oktenil)-5a-hidroxi-3a-tetrahidropiraniloxiciklo-pentán-acetaldehid-y-laktol 7,0 g bisz-tetrahidropiránéter (8. példa d) pontja) 300 ml vízmentes toluollal készült oldatát lehűtjük — 70°-ra, és 25 perc alatt hozzáadjuk 25 ml diizobutilalumíniumhidrid oldatát (20%-os, toluolban). Egy óra múlva az oldathoz 185 ml 2:1 arányú tetrahidrofurán—víz elegyet adunk, szűrjük, a szüredéket telített nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 5,9 g (84%) cím szerinti vegyület izomer keverékét kapjuk. f) (+)-16,16-Dimetil-9a-hidroxi-lla,15ß-bisz-tetrahidropiraniloxi-2,3-métilén-proszta-5-cisz,13--transz-diénsav 800 mg nátriumhidridet 8,3 ml vízmentes dimetüV szulfoxidban szuszpendálunk, és nitrogéngáz alatt 45 percig 75°-on tartjuk. 2,8 ml így kapott oldatot szobahőmérsékleten lassan hozzácsepegtetünk 2,55 g ( +)-2--2(-karboxi-l-transz-ciklopropil)-etil-trifenilfoszfóniumbromid 6 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal frissen készült oldatához és nitrogéngáz alatt 80 percig keverjük. 644 mg 2ß-(4',4'-dimetil-3'ß-tetrahidro-piraniloxi-r-transz-oktenil)-5a-hidroxi-3«-tetrahidropiraniloxi-ciklopentán-acetaldehid-y-laktol 2 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal és 1 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához lassan hozzácsepegtetünk 2,8 ml fenti ilidoldatot. Ezután 40 percig 55°-on tartjuk, majd ismét hozzácsepegtetünk 2,7 ml imidoldatot, és további 2 óra hosszat 55°-on keverjük. A lehűlt reakciókeveréket 120 g jégre öntjük, a vizes fázist 3;—4 pH-értékre állítjuk és 4 ízben 120—120 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyers terméket 75 g kovasavgélen 2—3% metanolt tartalmazó kloroformmal kromatografálva tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 73%. Rf -értéke 0,49 (10% metanolt tartalmazó etilacetáttal). Infravörös abszorpciós spektruma (metilénkloridban): 3500,1710—1695,1200,1030 cm-1. Magmágneses rezonanciaspektruma (deuterokloroformban) 100 MHz-n: 4 H 5,8—5,2 ppm vinilprotonok 2 H 4,7—4,4 ppm tetrahidropiranil-H 9 H 0,9—0,8 ppm metil-H 9. példa (+)-16,16-Dimetil-lla,15ß-dihidroxi-9-keto-2,3-me-tilén-proszta-5-cisz, 13-transz-diénsav 5 295 mg (+)-16,16-dimetil-9a-hidroxi-lla,15ß-bisz-tetrahidro-piraniloxi-2,3-metilén-proszta-5-cisz,13--transz-diénsavat feloldunk 3 ml vízmentes toluolban, és nitrogéngáz alatt hozzáadunk 89 mg terc-butildimetil-10 klórszilánt. A reakcióoldatot lehűtjük 0°-ra, és lassan hozzácsepegtetjük 60 ml trietilamin 0,6 ml vízmentes toluollal készült oldatát. 48 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd — 25°-ra lehűtjük, és 30 perc alatt lassan hozzácsepegtetjük 324 mg N-klórszukcinimid 15 13 ml vízmentes toluollal és 180 mg dimetilszulfiddal készült és hűtött oldatát. További 2,5 óra múlva hozzácsepegtetünk 502 mg trietilamint 2 ml pentánban, szobahőmérsékleten 20percig keverjük, és éter és víz elegyével feldolgozzuk. A maradékot 15 ml 3: 1: 1 arányú 20 ecetsav—tetrahidrofurán—víz elegyben feloldjuk, és 43 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a maradékot 15 g kovasavgélen 3% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva kromatografáljuk. A cím szerinti vegyület ki-25 termelése 31%. Rf -értéke: 0,27 (10% metanolt tartalmazó kloroformmal). Infravörös abszorpciós spektruma (metilénkloridban): 3600,1740,1695 cm-1. 30 Magmágneses rezonanciaspektruma (deuterokloroformban): 4 H 5,8—5,3 ppm vinil-H 4H 3,7—4,2 ppm 2XCH—OH 10. példa (+ )-16,16-Dimetil-15 ß-hidroxi-9-oxo-2,3-metilen-proszta-5-cisz,10,13-transz-triénsav 40 92 mg (+)-16,16-dimetil-lla,15ß-dihidroxi-9-keto-2,3-metilén-proszta-5-cisz, 13-transz-diénsavat feloldunk 4 ml 9: 1 arányú ecetsav—víz elegyben, és 5 óra hosszat 60°-on tartjuk. Ezután toluolt adunk hozzá, és csökken-45 tett nyomáson bepároljuk. A maradékot 2,5 g kovasavgélen kromatografálva tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 42%. Infravörös abszorpciós spektruma (metilénkloridban): 3600,1705,1695 cm"'. 50 Magmágneses rezonanciaspektruma (deuterokloroformban): 9H kb. 0,7—1,1 ppm —CH3 4 H kb. 5,2—5,85 ppm vinil-H 2 H kb. 6,2—7,7 ppm [i] képletű csoport 11. példa 2,3-transz-Metilén-prosztaglandin-F2a 60 280 mg 9«,1 la,15a-trihidroxi-2,3-transz-metilénproszta-5,13-diénsav-metilésztert feloldunk 2,5 ml N,N-dimetil formamidban és 50 ml kétszer desztillált vízzel hígítjuk. A tejszerű oldatot 1% trietilamint tartalmazó 9: 1 ará-65 nyű kétszer desztillált víz és dimetilformamid elegyének 9
