171824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3-metilén-prosztaglandin-származékok előállítására

4H 1 H 1H 5,3—5,7 6,18 7,5 27 ppm l ppm j-vinilprotonok ppm J 171824 28 1 H 4,0—4,15 ppm ) C5-OH IR: / 3600, 3500, 1696—1715 cnr

1 7D NMR: 4H 0,7—0,9 ppm 3,65 ppm 5,1—5,65 ppm 5,9—6,2 ppm 7,3—7,55 ppm 3H 4H 1 H 1H IR. 3600, 3400, 1745—1705 7E NMR: 7 H 0,8—1,1 ppm 4,1—4,25 ppm 5,2—5,7 ppm 5,9—6,25 ppm 7,35—7,5 ppm —Ci/

3 [j] képletű csoport —COOCH, vinilprotonok vinilproton vinilproton 2H 4H 1H 1 H cm —CH

3, [j] képletű csoport —cooc#

2— vinilprotonok vinilproton vinilproton IR: 3400, 1745--1705 cm ,-i 15. példa (5Z,9a,lla,13E,15a)-9,ll,15-Trihidroxi-16-n-butil-2,-3-transz-( — )-metilén-proszta-5,13-diénsav 600 mg nátriumhidridet 6 ml vízmentes dimetilszulfoxidba szuszpendálunk és 45 percig nitrogéngáz alatt 75°-on tartjuk. Lehűlés után ebből az oldatból 4,5 ml-t 4,08 g 2-(2-karboxi-l-( — )-transz-ciklopropil)-etil-trifenil-foszfóniumbromid 10 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal előre elkészített oldatához lassan hozzácsepegtetjük és nitrogéngáz alatt 35 percig keverjük. 2,1 g 2ß-(4'-n-butil-3'a-tetrahidropiraniloxi-l'-transz-oktenil)-5a-hidroxi-3a-tetrahidropiraniloxi-ciklopentán-acetaldehidlaktol 6 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és 6 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatához lassan hozzácsepegtetjük a fenti oldat 8 ml-ét. Ezután 60 percig 50°-on tartjuk és ismét hozzácsepegtetünk 8 ml fenti ilidoldatot és további 1 óra hosszat 50°-on tartjuk. A lehűlt reakciókeveréket 150 g jégre öntjük, a vizes fázist 3—4 pH értékre beállítjuk és 3 ízben metilénkloriddal extraháljuk. A kapott nyers terméket 100 g kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk és 2% metanolt tartalmazó kloroformmal extrahálva (5Z,9a,lla,13E,-15a)-9,l l,15-trihidroxi-16-n-butil-2,3-transz-( — )-metilén-proszta-5,13-diénsav-11,15-bisz-tetrahidropiranilétert kapunk. Analóg módon állíthatjuk elő az (5Z,9a,l la,13E,15a)-9,ll,15-trihidroxi-16-n-butil-2,3-transz-(+)-metilén-prosztá-5,13-diénsav-11,15-bisz-tetrahidropiranilétert. 200 mg (5Z,9a,lla,13E,15a)-9,ll,15-trihidroxi-16-n-butil-2,3-transz-( — )-metilén-proszta-5,13-diénsav-l 1,-15-bisz-tetrahidropiranilétert 3:1:1 arányú ecetsav, tetrahidrofurán és víz 7 ml elegyében feloldunk és 2 óra hosszat 35°-on tartjuk. Ezután csökkentett nyomáson és 25°-on bepároljuk és a maradékot kovasavgélen 2—5% metanolt tartalmazó kloroformmal kromatografálva a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 IR (metilénkloridban): 3600—3300, 1720—1680 cm-1

. NMR (deuterokloroformban) 90 MHz-en: 7 H 0,7—1,0 ppm —CH3

,

[j] képletű csoport 7H 3,8—4,2 ppm — OH, —COOH, [n] képletű csoport 4 H 5,35—5,6 ppm vinilprotonok. Analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket: (5Z,9a, 1 la, 13E, 15a)-9,11,15-trihidroxi-16-n-butil-2,3--transz-( + )-metilén-proszta-5,13-diénsav, (5Z,9a, 1 la, 13E, 15a, 16a)-9,11,15-trihidroxi-16-metil-2,3--transz-( — )-metilén-proszta-5,13-diénsav, (5Z,9a,lla,13E,15a,16ß)-9,ll,15-trihidroxi-16-metil-2,3--transz-( — )-metilén-proszta-5,13-diénsav. 16. példa (5Z, 1 la, 13E, 15a)-11,15-Dihidroxi-16-n-butil-9-keto-2,3-transz-( — )-metilén-proszta-5,13-diénsav A 15. példában ismertetett (5Z,9a,lla,13E,15a)-9,ll,-15-trihidroxi-16-n-butil-2,3-transz-( — )-metilén-proszta-5,13-diénsav-l 1,15-bisz-tetrahidropiraniléterből 600 mgot 100 ml vízmentes acetonban feloldunk és — 20°-on Jones-reagenssel oxidáljuk. Egy óra múlva hozzáadunk 0,5 ml metanolt, további 10 perc múlva a szuszpenziót 200 ml jeges vízbe öntjük, metilénkloriddal 3 ízben extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot 2: 1 arányú aceton és víz 60 ml elegyében és 0,5 ml 2 n sósavban 40 percig 40°-on tartjuk. Ezután 2 n nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük, az acetont elpárologtatjuk és a vizes oldatot metilénkloriddal 4 ízben extraháljuk, nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk és 45 g kovasavgélen kloroform és etanol elegyével kromatografálva tisztítjuk. IR (metilénkloridban): 3600—3300, 1740—1690 cm"

1. NMR (deuterokloroformban) 90 MHz-en: 7 H 0,75—1,0 ppm [j] képletű csoport, — CH3 2 H 2,6—2,9 ppm [g] képletű csoport 4 H 3,9—4,2 ppm [n] képletű csoport 2 H 5,3—5,7 ppm vinilprotonok. Analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket: (5Z, 1 la, 13E, 15a)-11,15-dihidroxi-16-n-butil-9-keto-2,3--transz-( + )-metilén-proszta-5,13-diénsav, (5Z,lla,13E,15a,16a)-ll,15-dihidroxi-9-keto-16-metil-2,3-transz-( — )-metilén-proszta-5,13-diénsav, (5Z, 1 la, 13E, 15a, 16 ß)-11,15-dihidroxi-9-keto- 16-metil-2,3-transz-( — )-metilén-proszta-5,l 3-diénsav. 17. példa (5Z, 13E, 15a)-15-Hidroxi-16-n-butil-9-keto-2,3-transz-( — )-metilén-proszta-5,10,13-triénsav A 16. példában ismertetett (5Z,lla,13E,15a)-ll,15-dihidroxi-16-n-butil-9-keto-2,3-transz-( — )-metilén-proszta-5,13-diénsavbóll90mg-ot 15 ml 9: 1 arányú ecetsavvíz elegyben feloldunk és 20 óra hosszat 60°-on tartjuk. Ezután a reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 8 g kovasavgélen kromatografáljuk. Kloroform és metanol elegyével eluálva a tiszta, cím szerinti vegyületet kapjuk. 14