171818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega- aril- és oxa-prosztaglandin-p-bifenilil-észterszármazékok előállítáásra
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS "W Bejelentés napja: 1973. XI. 8. (Pl—400) Bejelentés elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok: 1972. XI. 8. (304 815) Közzététel napja: 1977. X. 28. Megjelent: 1978. X. 31. 171818 Nemzetközi osztályozás: C 07 C 177/00 C 07 D 307/36 C 07 D 333/06 r;r.t ^y' Feltalálók: Bindra Jasjit Singh vegyész, New London, Johnson Michael Ross, vegyész, Gales Ferry, Schaaf Thomas Ken vegyész, Old Lyme, Connecticut, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Pfizer Inc. New York, Amerikai Egyesült Államok Eljárás »-aril- és oxa-prosztaglandin-p-bifenililészter-származékok előállítására i A találmány tárgya eljárás a természetben előforduló prosztaglandinoknak megfelelő új to-aril- és oxa-prosztaglandin-p-bifenililészter-származékok előállítására. A prosztaglandinok 20 szénatomos telítetlen zsírsavak, amelyek különböző élettani hatásokkal rendelkez- 5 nek. Az E és A prosztaglandinszármazékok például erőteljes értágító hatással rendelkeznek [Bergström és munkatársai, Acta Physiol. Scand. 64, 332—333. (1965) és Bergström és munkatársai, Life Sei. 6, 449—455. (1967)], intravénásán adagolva csökkentik a szisztémás 10 artériás vérnyomást (vazodepresszió) [Weeks és King, Federation Proc. 23, 327. (1964); Bergström és munkatársai, mint előbb (1965); és Carlson és munkatársai, Acta Physiol. Scand., 75, 161—169. (1969)]. A PGE! és PGE2 egy másik jól ismert élettani hatása 15 a bronchodilatáció [Cuthbert, Brit. Med. J., 4, 723—726. (1969)]. A természetes prosztaglandinok egy következő fontos élettani szerepe a szaporodási folyamatokban nyilvánul meg. A PGE2 , mint ismeretes, megindítja a szülést 20 [Karim és munkatársai, J. Obstet. Gynaec. Brit. Cwlth., 77, 200—210. (1970)], és abortuszt vált ki [Hygdeman és munkatársai, Contraception, 4, 293. (1971)]. A prosztaglandinok használhatók továbbá a terhesség megszakítására is [Karim, Contraception, 3, 173. (1971)]. Több 25 szabadalmi leírás ismerteti az E és F prosztaglandinok szülés-megindító hatását az emlősökben (754 158 számú, belga és 2 034 641 számú NSZK-beli szabadalmi leírás), továbbá a PGFr, PGF 2 - és PGF 3 -ra vonatkozóan a szaporodási folyamatban játszott szerepüket (69/6089 30 számú dél-afrikai szabadalmi leírás). Labhsetwar dolgozata révén [Nature, 230, 528. (1971)] ismert, hogy a PGF2 adagolása kiváltja a sárgatest lízisét (luteolízis), ami viszont a sima izmok stimulációját nem kiváltó folyamat révén teszi lehetővé a terhesség-szabályozást. A PGEj ismert élettani hatása a gyomorsav-termelés gátlása (Shaw és Ramwell, Worcester Symp. on Prostaglandins, New York, Wiley, 1968, 55—64. oldal) és vértestek összecsapódásának gátlása [Emmons és munkatársai, Brit. Med. J. 2,468—472. (1967)] is. Ma már tudjuk, hogy a fenti élettani hatások in vivo, az adagolást követően csak rövid időn át érvényesülnek. Több bizonyíték áll rendelkezésünkre, amelyek szerint a hatás gyors megszűnésének oka, hogy a természetes prosztaglandinok a karbonsav-oldallánc ß-oxidacioja és a 15a-hidroxil-csoport oxidációja révén a szervezetben gyorsan és hatásosan átalakulnak [Anggard és munkatársai, Acta Physiol. Scand., 81, 396. (1971) és a dolgozatban megadott irodalom]. Ismeretes, hogy abban az esetben, ha a prosztaglandinok 15-ös szénatomját alkilcsoporttal szubsztituáljuk, úgy hatásuk időtartama megnő, mivel a 15-hidroxil-csoport oxidációja nem következhet be [Yankee és Bundy, JACS, 94, 3651. (1972), Kirton és Korbes, Prostaglandins /, 319. (1972)]. Természetesen előnyös lenne olyan, a természetes prosztaglandinokhoz hasonló vegyületek előállítása, amelyek az előbbiekkel azonos élettani hatással rendelkeznek, de amelyek hatása szelektív és aktivitásuk hoszszabb időn át érvényesül. Ezen feltételezett vegyületek szelektív hatása révén megszűnnének az egyes, különö-171818 1
