171804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-metoxi-6- tiatetraciklin-származékok előállítására
9 171804 10 2. példa 4-Dez-dimetilamino-4-amino-7-metoxi-6-tiatetraciklin 0,462 g 4-dez-dimetilamino-4-formamido-7-metoxi-6--tiatetraciklint (előállítható 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-7-metoxi-12a-dez-hidroxi-6-tiatetraciklin szolvolízisével, a kapott 4-amino-vegyület formilezésével és az így keletkező 4-dez-dimetilamino-4-formamido-7--metoxi-12a-dez-hidroxi-6-tiatetraciklin oxidációjával oxigéngáz és nátrium-hidrid segítségével) feloldunk 20 ml dioxánban, az oldathoz 20 ml 6 n sósav-oldatot adunk, és a reakcióelegyet két órát 50 °C-ra melegítjük, majd vízzel hígítjuk és butanollal extraháljuk. A butanolos oldatot szárítjuk, bepároljuk és így kapjuk a cím szerinti^terméket. Op. «=270 °C. Kitermelés: 86%. 3. példa 7-Metoxi-6-tiatetraciklin 0,476 g 7-metoxi-10-0-metil-6-tiatetraciklint (4-dimetilamino-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,12,12a-trihidroxi-7,10-dimetoxi-1,11 -dioxo-6-tia-naf tacén-2-karbomsavamid) 5 ml 40%-os hidrogénbromid ecetsavas oldattal 15 percig hevítünk 100 °C-on, majd beleöntjük a reakcióelegyet vízbe, azután n-butanollal extraháljuk, majd a szokásos feldolgozás után kapjuk a cím szerinti terméket. Op.: 225 °C. Kitermelés: 75%. A kiindulási vegyületet előállíthatjuk 5,8-dimetoxi-tiokromán-4-on-2-acetonitrilből az 5,8-dimetoxi-tiokn> mán-4-on-2-acetaldehiden, 2-fenil-4-[2-(5,8-dimetoxi-tiokromán-4-on-2-il)-etilidén]-2-tiazolin-5-onon, 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-7-metoxi- 10-0-metil-12a-dez-hidroxi-6-tiatetraciklinen, 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-7-metoxi-10-0-metil-6-tiatetraciklinen és 4--dez-dimetilamino-4-amino-7-rnetoxi-10-0-metil-6-tiatetraciklinen keresztül. Az utoljára említett vegyületet a 7. példában leírtak szerint metilezve a 7-metoxi-10-0-metil-6-tiatetraciklinhez jutunk. 4. példa 7-Metoxi-6-tiatetracik 1 in 0,1 g 7-metoxi-10-0-benzil-6-tetraciklint (10-benziloxi-4-dimetilamino-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,12,-12a-trihidroxi-7-metoxi-1,11 -dioxo-6-tianaf tacén-2-karbonsavamid, amit úgy állítunk elő, hogy 2-fenil-4-[2-(5--hidroxi-8-metoxi-tiokromán-4-on-2-il)-etilidén]-2-tiazolin-5-ont — 1. az 1. h) példát — benzilbromiddal reagáltatunk, a kapott megfelelő 5-benziloxi-vegyületet acetondikarbonsav-monometilészter-monoamiddal reagáltatjuk, a keletkező 4-tiobenzamido-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,12-dihidroxi- lO-benziloxi-7-metoxi-1,11--dioxo-6-tianaf tacén-2-karbonsavamid sztereoizomer keveréket a C'jJ szénatomon epimerizáljuk és a 12a-helyzetben, az 1. i) és 1. j) példákkal analóg módon hidroxilezzük) feloldunk 25 ml metanolban, és az oldatot 20 °C-on és 1 atm nyomáson, 0,05 g 5%-os csontszenes palládium jelenlétében a hidrogéngáz-felvétel befejeztéig hidrogénezzük. Ezután leszűrjük a katalizátort, bepároljuk az oldatot és így jutunk a cím szerinti termékhez. Op.: 225 °C. Kitermelés: 86%. 5. példa 7-Metoxi-6-tiatetraciklin 0,518 g N/2 /-terc-butil-7-metoxi-6-tiatetraciklin, 10 ml 48%-os brómhidrogénsav és 15 ml ecetsav keverékét 15 percig 100 °C-on hevítjük. A reakcióelegyet ezután feldolgozzuk vízzel és n-butanollal, és így jutunk a cím szerinti termékhez. Op.: 225 °C. Kitermelés: 78%. A kiindulási anyagot előállíthatjuk 2-fenil-4-[2-(5--hidroxi-8-metoxi-tiokromán-4-on-2-il)-etilidén]-2-tiazolin-5-on és aceton-dikarbonsav-monometilészter-mono-N-terc-butilamid kondenzációjával, a kapott sztereoizomer 4-tiobenzamido-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahidro-3,10,12-trihidroxi-7-metoxi-1,1 l-dioxo-6-tia-naf tacén-2--N-terc-butil-karbonsavamidok keverékét piperidinnel epimerizáljuk, a keletkező N(2) -terc-butil-4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-7-metoxi-12a-dez-hidroxi-6-tiatetraciklint hidroxilezzük, a kapott N(2) -terc-butil-4--dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-7-metoxi-6-tiatetraciklint fluorszulfonsav-metilészterrel reagáltatjuk, a keletkező megfelelő metilimino-tioétert hidrolizáljuk (az 1. példával analóg módon), a kapott megfelelő 4-amino vegyületet metilezzük (a 7. példával analóg módon). 6. példa 7-Metoxi-6-tiatetraciklin 0,2 g 7-metoxi-12a-dez-hidroxi-6-tiatetraciklint feloldunk 150 ml metanolban és keverés közben hozzáadjuk 0,175 g cérium(JIl)-klorid 85 ml metanolos oldatát. A kapott keverékhez 2,35 ml pufferoldatot adunk (a pufferoldatot 38,3 ml 0,1 n nátriumhidroxid-oldatból és 61,7 ml olyan vizes oldatból készítjük, amelynek egy litere 7,505 g glicint és 5,85 g nátriumkloridot tartalmaz). Az oldaton ezután 12 órán keresztül oxigéngázt vezetünk át, majd körülbelül 50 ml-re töményítjük a reakcióelegyet, amelyet azután sósavval és kloroformmal feldolgozunk, így kapjuk a cím szerinti terméket. Op.: 225 °C. Kitermelés: 55%. A kiindulási vegyületet előállíthatjuk 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-7-metoxi-12a-dez-hidroxi-6-tiatetraciklinből hidrolízissel és a kapott 4-dez-dimetilamino-4-amino-7-metoxi-12a-dez-hidroxi-6-tiatetraciklin metilezésével. 7. példa 7-Metoxi-6-tiatetraciklin 0,434 g 4-dez-dimetilamino-4-amino-7-metoxi-6-tiatetraciklint (lásd: az 1. példát) feloldunk 80 ml metanolban, az oldathoz adunk 0,4 g nátrium-ciano-bór-hidridet, 0,5 ml 35%-os formalin-oldatot és kevés nátriumszulfátot, és a reakcióelegyet 30 percig 20 °C-on keverjük. Ezután hozzáadunk kloroformot, a reakcióelegyet híg sósavval mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így jutunk a cím szerinti termékhez. Op.: 225 °C. Kitermelés: 60%. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
