171769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás n-(2-furfuril)-4-klór-5-szulfamoil-antranilsavat tartalmazó nyújtott hatású gyógyászati készítmények előállítására

3 171769 4 A hatóanyag lassú felszabadulása rendkívül meglepő jelenség. A csatolt diagram alapján látható, hogy a szokásos gyógyászati készítményekből például gyorsan széteső tablettákból 5,5 pH-értéken a hatóanyag 40— 50%-a felszabadul, vagyis az az érték messze meghaladja a 2 óra után a találmány szerinti készítménynél elért 20%-ot, tehát a vizeletkiválasztási csúcsot az ismert készítmények gyorsan elérik. In vivo kísérletekben azt találtuk, hogy csak azok a gyógyászati készítmények rendelkeznek az optimálisan késleltetett furoszemid hatékonysággal, amelyeknél a hatóanyag felszabadulása in vitro az igényelt időtartományban történik. Azoknál a gyógyászati készítményeknél, amelyeknél a hatóanyag in vitro gyorsabban szabaddá válik, feltétlenül az előbbiekben vázolt kedvezőtlen vizeletkiválasztási csúcsot okozzák. Az in vitro lassabban végbemenő hatóanyag felszabadulást mutató származékoknál a diuretikus hatás túl alacsony és ez lényegesen csökkenti a furoszemid hatását. Olyan gyógyászatban alkalmazott készítmények, amelyek a vékonybélben igen nagy mértékben oldhatók, vagy amelyeknél a hatóanyag felszabadulása igen lassan megy végbe, 5,5 pH-értéken a vizsgálat második órájában 10%-nál alacsonyabb hatóanyagfelszabadulási értékekkel rendelkeznek, ezáltal a gyógyszer hatóanyag teljes felszívódni képes mennyisége, lényeges mértékben csökken. A találmány szerint előállított gyógyászati készítményekből a hatóanyag 3—4 óra leforgása alatt csaknem teljes mértékben felszabadul. A furoszemid-tartalmú és a magas vérnyomás kezelésére különösen alkalmas gyógyászati készítmények tetszés szerinti szájon át adagolható gyógyszer alakjában előállíthatók, amelyeknél a pontosan szabályozott hatóanyag felszabadulás elérhető. A találmány szerinti eljárás értelmében a megfelelő gyógyászati készítmény, amelyből a furoszemid az előírt, szabályzóit módon szabadul fel, az alábbiakban ismertetett változatok szerint készíthető el: a) Specifikus szemcseméretű frakciónak megfelelő hatóanyagot (ún. makrokristályos anyagot) készítünk, vagy a hatóanyag kristályait az oldhatóságot csökkentő bevonattal látjuk el (például mikrokapszulába ágyazzuk be), vagy b) a hatóanyagot speciális egy vagy több rétegből álló bevonattal látjuk el, amelyből a készítmény elbomlása gyengén savas pH-értéken indul meg, vagy * c) a hatóanyaghoz zsírokat, lipofil műanyagot és/vagy viaszokat, hidrofil duzzasztószert vagy felületaktívanyagot adunk, vagy d) a hatóanyagot ioncserélőhöz kötjük vagy komplex alakba hozzuk, vagy e) zselatinalapú depot-hatású kapszulákat állítunk elő, amelyből a hatóanyag a porózus mátrixból a gyomor—bél-huzamban való megszilárdulás után nyújtott módon szabadul fel. A fenti eljárásváltozatok külön-külön vagy az a)—ej változatok kombinációja is a találmány oltalmi körébe tartozik azzal a megszorítással, hogy a hatóanyag felszababulása a találmány szerint a Dibbern-féle sejtáteresztési módszerrel mérve a megadott határértékek között beállítható az eljárásváltozatok megfelelő adaptálása útján. . Az a) eljárásváltozatban a megfelelő kristályméret tartománya 0,3 mm-től 0,5 mm-ig terjed. Ilyen furoszemid makrokristályok állíthatók elő például az alábbi módszer szerint: 185 térfogatrész forrásponthőmérsékletű etanolban 10,0 súlyrész finoman diszpergált furoszemidet oldunk és 5 így csaknem telített oldatot állítunk elő. A képződött tiszta oldatot hígítjuk olymódon, hogy 60 térfogatrészhez 40 térfogat% forrásponthőmérsékletű etanolt adunk. Az így kapott oldatot igen lassan csaknem zárt edényben hűlni hagyjuk (például szárítószekrénybe helyezzük, 10 amelyet 75 °C-ra felmelegítünk, majd a melegítést megszakítjuk). A szobahőmérséklet elérése után az oldatot lassan körülbelül 8 °C-ra lehűtjük. Az oldatból elkülönült kristályokat zsugorított üvegszűrőn szívatással szűrjük, majd kis mennyiségű jég-15 hideg etanollal mossuk. Ilymódon 150 és 500 mikron (0,15—0,5 mm) közötti szemcsefrakcióhoz jutunk. A kívánt szemcsefrakció (vagyis 0,3—0,5 mm) úgy állítható elő, hogy a kristályokat szitáljuk, szükséges esetben óvatosan őröljük és még 20 egyszer szitáljuk. A b) eljárásváltozat szerint olyan specifikus bevonatot készítünk, amelynek szétesése gyengén savas pH-értéken kezdődik. A hatóanyagot ezzel vonjuk be, hogy a gyógyászati készítményből a hatóanyag felszabadulását 25 módosítsuk. Az ilyen specifikus bevonat alkalmazásánál számos egymással ekvivalens galenusi módszert alkalmazhatunk. Különösen azok a bevonóanyagok alkalmasak késleltetett hatású bevonatok készítésére, amelyeknél az 30 alkalmazott lakkanyagok csak a vékonybélben oldhatók. Ilyen anyag a cellulózacetát-ftalát, hidroxi-propil-metilcellulózftalát, akrilátok, sei lak vagy cellulózszármazékok, így a metilcellulóz, etilcellulóz, zsírok, zsírsavszármazékok, viaszok, polivinilpirrolidon és a duzzasztó-35 szerek. Az in vivo kísérletek tanúsága szerint az 5. példa szerint készült bevonattal ellátott szemcsék a legelőnyösebb galenusi kiviteli változatnak felelnek meg, amellyel a találmány szerinti késleltetett hatású furoszemidek elő-40 állíthatók. A gyógyászati készítményeknél a hatóanyagra a be' vonatot egy, előnyösen azonban inkább több rétegben visszük fel. Ha a bevonatot több rétegben visszük fel, akkor a rétegek optimális száma a bevonat összetételétől 45 függ, így az 5. példa szerinti bevonat esetében az optimális rétegszám 15—25. A c) eljárásváltozat szerint a hatóanyag felszabadulásának késleltetése a szájon át beadható szilárd gyógyászati készítményeknél úgy valósítható meg, hogy a 50 következő anyagokat alkalmazzuk segédanyagokkal együtt tabletták előállítására vagy a kapszulák töltésére (a 4. példához hasonlóan). Az egyes anyagok mennyisége a megadott koncentrációban értendő: 55 Polygliköl 4000 5—15% Polivinilpirrolidon K 25 5—15% Hoechst Wachs E 10—20% (viaszsav-poliglikolészter) Carbopol 934 8—15% 60 (poliakrilát) Méhviasz 10—20% Hidrogénezett ricinusolaj 5—15% Ha az egyes komponenseket a megadott átlagértékek-65 ben alkalmazzuk, akkor a hatóanyag ín vitro felszaba-2