171726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-3-amino-propán-2-ol származékok előállítására

13 171726 14 ugyancsak kétszer mossuk. Ily módon az elméleti menynyiség 77%-ának megfelelő hozammal kapjuk a nikotinoil-aceton káliumsóját. A káliumsóból savas hidrolízissel, gyakorlatilag mennyiségi hozammal kapjuk a szabad nikotinoilacetont. A kiindulási anyagként ugyancsak felhasználásra kerülő l-(p-metoxibutoxi-fenoxi)-3-amino-propán-2-olt az alábbi módon állítjuk elő: Hidrokinon-monobenziléter és (4-bróm-butil)-metiléter reagáltatása útján, a szokásos módon (acetonnal, kálium-karbonát feleslegének jelenlétében történő melegítéssel) kapjuk a (XXVIII) képletű 4-(4-metoxibutoxi)-fenil-benzilétert, amely 60—61 °C-on olvad. Metanolos oldatban, Raney-nikkel jelenlétében, 50 atm nyomáson, 50 °C hőmérsékleten történő hidrogénezés útján kapjuk ebből a vegyületből a 4-(4-metoxibutoxi)-fenolt (XXIX), olajszerű termék alakjában, amely 0,1 mmHg nyomáson 138—143 °C-on forr. Ezt a fenolszármazékot a szokásos módon epiklórhidrinnel reagáltatjuk, az így kapott nyers (XXX) képletű 4-(4-metoxibutoxi)-fenil-glicidétert azután közvetlenül telített vizes-alkoholos ammónia-oldat feleslegével kezeljük, szobahőmérsékleten 20 órai keveréssel. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot vákuumban desztilláljuk. így a (XXV) képletű l-[4-(4-metoxibutoxi)-fenoxi]-3-amino-propán-2-olt kapjuk 57%-os hozammal, amely 0,1 mmHg nyomáson 207—219 °C-on forr és olvadáspontja 84—88 °C. A toluolból történő átkristályosítással vagy híg sósavval történő lecsapással tisztított termék 92— 93 °C-on olvad. Ha a fenti példában leírt módon dolgozunk, de a (4-bróm-butil)-metiléter helyett egyenértékű mennyiségű ß-brometil-etiletert alkalmazunk, akkor termékként a (XXXII) képletű 4-(2-etoxi-etoxi)-fenil-benzilétert kapjuk, amely 35—37 °C-on olvad, majd ebből, ugyancsak a leírt módon az alábbi további vegyületeket állítjuk elő: a (XXXIII) képletű 4-(2-etoxi-etoxi)-fenol (olaj); a (XXXIV) képletű 4-(2-etoxi-etoxi)-fenil-glicidéter, amely alacsony olvadáspontú szilárd anyag, 0,1 mmHg nyomáson 135—143 °C-on forr; a (XXXV) általános képletű l-[4-(2-etoxi-etoxi)-fenoxi]-3-amino-propán-2-ol, amely 84—86 °C-on olvad. Ebből a fent leírt eljárással, nikotinoil-acetonnal történő kondenzáció útján kapjuk az l-(2-nikotinoil-l-metil-vinilamino)-3-(p-etoxietoxi-fenoxi)-propán-2-olt, amelynek olvadáspontja 88—89 °C. la. példa 6,1 g (XXXVI) képletű l-(p-ciklohexilureido-fenoxi)-3-amino-propán-2-olt 50 ml vízmentes toluolban oldunk és az oldathoz 5,7 g vízmentes kálium-karbonátot adunk. Az így kapott elegyhez keverés és hűtés közben lassan hozzáadunk 50 ml vízmentes toluolban oldott 4,4 g l-(ß-piridil)-3-klor-butan-l-ol-hidrokloridot (XXXVII), amelyet a 2. példában leírt 2-nikotinoil-l-metil-vinilklorid-hidroklorid redukciója útján állíthatunk elő. Az elegyet azután keverés közben 18 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűlni hagyjuk, a levált terméket leszívatással elkülöníttük, vízben oldjuk és az oldat pH-értékét 2 n sósavoldattal l-re állítjuk be. Az így megsavanyított oldatot etil-acetáttal háromszor mossuk, 5 pH-értékre tompítjuk, majd ismét háromszor mossuk etil-acetáttal, azután nátrium-karbonát-oldattal 9 pH-értékre lúgosítjuk és kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Maradékként színtelen olajszerű termék 5 alakjában kapjuk a (XXXVIII) képletű l-(p-ciklohexil-ureido-fenoxi)-3-[l-hidroxi-l-piridil-(3)-butil-3-amino]-propán-2-olt. 10 2. példa 6,1 g (XXXVI) képletű l-(p-ciklohexil-ureido-fenoxi)-3-amino-propán-2-olt 50 ml vízmentes toluolban oldunk és az oldathoz 5,7 g vízmentes kálium-karbonátot 15 adunk. Az így kapott elegyhez hűtés és keverés közben lassan hozzáadjuk 4,4 g (XXXIX) képletű 2-nikotinoil-l-metil-vinil-klorid-hidroklorid — (amelyet nikotinoil-aceton-nátriumsóból állítunk elő, oly módon, hogy a sót hidrogén-klorid-gázzal való kezelés útján a szabad 20 nikotinoil-aceton hidrokloridjává alakítjuk át, majd ezt tionil-kloriddal reagáltatjuk) 50 ml vízmentes toluollal készített oldatát, majd az elegyet szobahőmérsékleten még 36 óra hosszat keverjük. Ezután a kivált terméket leszívatással elkülönítjük, vízben oldjuk, a vizes oldatot 25 nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük az eredeti toluolos szűrlettel és 14—20 mm Hg nyomáson bepároljuk. A maradékot vizes etanolból többször átkristályosítjuk; az így kapott (XL) képletű 30 l-(2-nikotinoil-l-metil-vinilamino)-3-(p-ciklohexil-ureido-fenoxi)-propán-2-ol 168 °C-on olvad. Elemzési adatok: a C25H32N4O4 képlet alapján: számított értékek: C =66,4%, H =7,1%, N = 12,4%; talált értékek: C =66,5%, H =6,9%, N = 12,3%. 35 Hozam: 81%. 3. példa 40 6,2 g (XLI) képletű l-(2-nikotinoil-l-metil-vinilamino)-3-(p-metoxi-butoxi-fenoxi)-propán-2-olt 65 ml etanolban oldunk, az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk és eközben, 40 perc alatt, részletekben hozzáadunk 2,8 g nátrium-bór-hidridet. Ezután az 45 elegyet még további 11 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakció befejeztével az oldatot vákuumban lepároljuk, a maradékot 40 ml kloroform és 40 ml víz kétfázisú elegyében oldjuk, a kloroformos fázist elkülönítjük, a vizes fázist friss kloroformmal 50 még kétszer extraháljuk, majd a kloroformos fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Olajszerű maradékot kapunk, ezt híg vizes sósavoldatban oldjuk. A sósavas oldatot etil-acetáttal háromszor mossuk, majd vizes nátrium-55 -karbonát-oldattal 5 pH-értékre tompítjuk és etil-acetáttal ismét háromszor mossuk. Ezután a pH-értéket nátrium-karbonát-oldattal 9-re állítjuk és az így meglúgosított elegyet kloroformmal háromszor extraháljuk. Ezeket a kloroformos fázisokat egyesítjük, vízzel mos-60 suk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Olajszerű maradékot kapunk, ezt 0,1 mm Hg nyomáson 180 °C-ra melegítjük, miközben kevés szennyezés ledesztillál az olajból. A desztillációs maradékot abszolút dioxánban oldjuk, aktívszénnel 65 derítjük az oldatot, majd leszűrjük és a szűrletet vá^ 7