171726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-3-amino-propán-2-ol származékok előállítására

9 171726 10 A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból. A sóképzési reakciót előnyösen valamely hígítószer alkalmazásával folytatjuk le; ha a sóképző savat felesleg- 5 ben alkalmazzuk, akkor általában az (I) általános képletű vegyületek di-sóit kapjuk termékként. A mono-savaddíciós sókat vagy oly módon állítjuk elő, hogy csupán 1 mól savat alkalmazunk a reakcióhoz, vagy pedig a di-savaddíciós sót részleges hidrolízisnek vetjük alá. 10 A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek, ezek (II) általános képletű aldehid-kondenzációs termékei és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sói értékes gyógyászati tulaj- 15 donságokkal rendelkeznek. E vegyületek például igen jól alkalmazhatók szív-megbetegedések gyógykezelésére vagy megelőzésére. Emellett számos ilyen vegyület határozott ß-adrenolitikus hatással vagy antiarritmiás hatással rendelkezik. E tulajdonságaik alapján ezek a 20 vegyületek önmagukban vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagokkal vagy hígítószerekkel kombinálva előnyösen alkalmazhatók gyógyászati készítményekként. Az ilyen gyógyszerkészítményeket például tabletta, kapszula, vizes vagy olajos oldat vagy 25 szuszpenzió, diszpergálható por vagy aeroszol alakjában készíthetjük el. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű hatóanyag mellett tartalmaznak még egy- vagy többféle más, gyógyászati szempontból hatásos anyagot, például valamilyen nyugtatószert, mint 30 5-etil-5-fenil-barbitursavat, 2-metil-2-n-propil-l ,3-propándiol-dikarbamátot vagy 2-klór-10(3-dimetilamino-propil)-fentiazint is; ilyen további hatóanyagként értágító hatású vegyületek, mint glicerin-trinitrát, vagy 3-(2-dietilamino-etil)-4-metil-2-oxo-2 H-l-benzopirán-7- 35 -il-oxi-ecetsav-etilészter, diuretikus hatóanyagok, például 6-klór-7-szulfamoil-2 H-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxid, szívreható tonizáló szerek, például digitális-készítmények, vérnyomáscsökkentő szerek, például Rauwplfia-alkaloidok, bronchodilatátor hatású és szimpa- 40 tomimetikus szerek, mint DL-l-(3,4-dihidroxi-fenií)-2--izopropilamino-etanol vagy efedrin is alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható és a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek körében különösen előnyöseknek bizonyultak 45 azok, amelyek X helyén egy (Ib) általános képletű csoportot — ahol R, és (Het) jelentése a fentivel egyező —• tartalmaznak. A találmány szerint előállítható (I) általános képletű 50 vegyületeknek a szív ßl-receptoraira és a véredényrendszer ß2-receptoraira kifejtett blokkoló hatását az alábbi módszerrel vizsgáltuk: Mindkét nembeli korcs-kutyákat alkalmaztunk kísér- 55 leti állatként és kloralóz-uretán-morfin-narkózisban mértük a vérnyomást az állat bal ventriculumában, mimellett folyamatosan regisztráltuk a vérnyomás-szignált (BRUSH Instruments, Cleveland/Ohio, gyártmányú analóg-számítógép segítségével), valamint többek kö- 60 zött a vérnyomásemelkedés Dp/dt sebességét is. Mértük továbbá elektromagnetikus áramlásmérő (a Statham cég „Modell M4000" típusú gyártmánya) alkalmazásával az artéria femoralis átvérzési sebességét és ml/perc egységekben regisztráltuk. 65 A vérnyomásemelkedés maximális sebességének (Dp/dt max.) a nulla-értékhez viszonyított változásait DL-l-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-izopropilamino-etanol 0,5 gamma/kg adagjainak intravénás beadása útján váltottuk ki (ßl-reakcio), míg a perifériális átvérzésnek a nulla-értékhez viszonyított változásait 0,05 gamma/kg DL-l-(3,4-dihidroxifenil)-2-izopropilamino-etanolintraarteriális beadása útján idéztük elő (ß2-reakcio). Az említett DL—l-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-izopropilamino-etanol ismert és a gyógyászatban alkalmazott szimpatomimetikus szer; a kísérleti módszerre vonatkozólag vö.: D. Dunlop és R. G. Shanks, Selective blockade of adrenoceptive beta-receptors in the heart, Brit. J. Pharmac. Chemoter. 32, 201—218 (1968). A ß-receptor-blokkolo hatás szempontjából vizsgálandó vegyületeket intravénás úton növekvő adagolásban adtuk be a narkotizált és DL—l-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-izopropilamino-etanollal stimulált állatoknak azt az anyagmennyiséget, amelynél a DL—l-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-izopropilamino-etanollal kiváltott kétféle reakció 50%-os gátlása tapasztalható (ED50-érték). Az alábbi táblázatban megadtuk mind a ßl-receptorgátlás, mind a ß2-receptor-gatlas ED50-értékeit (mg/kg i. v.). Emellett számítás útján megállapítottuk mindkét esetre vonatkozólag az összehasonlító hatóanyagként alkalmazott ismert 4-(2-hidroxi-3-izopropilaminopropoxi)-acetanilidre, amelynek ED50-értéke alapján számított hányados a vizsgált vegyület kardioszelektív hatásának mértékéül szolgálhat. Minél nagyobb ez a hányados, annál jobb az illető vegyület kardioszelektív hatása. Ha az összehasonlító hatóanyagként alkalmazott 4-(2--hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-acetanilid hányadosát l-nek vesszük, akkor megkapjuk azt a viszonylagos faktort, amely mutatja, hogy a vizsgált új'vegyület kardioszelektív hatása hányszor jobb az említett összehasonlító hatóanyagénál. Emellett a ßl-receptor-gátlás viszonylagos ED értékei (a táblázat második számoszlopában) a vizsgáithatóanyag hatásosságának mértékéül vehető. Minél kisebb a viszonylagos ED50-érték, annál hatásosabb az illető vegyület, vagyis annál kisebb anyagmennyiséggel váltható ki a terápiás hatás. Az összehasonlításul alkalmazott ismert 4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-acetanilid a gyógyászati gyakorlatban alkalmazott és kereskedelmi forgalomban levő ß-blokkolo szer, amelynek „Practolol" az Egészségügyi Világszervezet által elfogadott nemzetközi szabad elnevezése. A táblázat oszlopainak jelentése: (a) ßl-receptor-gatlas, ED50 (mg/kg i. v.) (b) viszonylagos ßl-receptor-gatlas [az összehasonlításul alkalmazott 4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-acetanilidé: 100] (c) ß2-receptor-gatlas, ED50 (mg/kg i. v.) (d) viszonylagos ß2-receptor-gatlas (az összehasonlításul alkalmazott vegyületé 100) ßl-receptor-gatlas ED50 (e) —:

hányados ß2-receptor-gatlas ED

50 (f) viszonylagos hányados (az összehasonlításul alkalmazott vegyületé: 1). 5