171719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibiotikum előállítáásra

7 171719 8 kokat, térhálósított dextrán-származékokat, műgyantákat, így poliamidokat, poliamid-származékokat, például acetilezett poliamidot stb. Preparatív yél^pnyrétegr kromatográfia esetén futtató elegyként a legkülönbözőbb oldószereket és oldószer-elegyeket alkalmazhatjuk, amelyekben a találmány szerinti antibiotikum oldható. Előnyösen kloroform és metanol például 5: 1 arányban készített elegyét alkalmazzuk, Az oszlopkromatográfiai feldolgozás során szintén olyan oldószereket, illetve oldószerelegyeket alkalmazhatunk, amelyekben a találmány szerinti antibiotikum oldható. Az oldószerek példáiként a széntetrakloridot, metüénkloridot és előnyösen a kloroformot nevezzük meg. A találmány szerinti antibiotikumot előnyösen extrakciós eljárásokkal, adott esetben kromatográfiás módszerekkel és kicsapásos módszerekkel kombinálva izoláljuk. Attól függően, hogy az antibiotikumot a vizes vagy a szerves fázisba akarjuk átvinni, olyan oldószert választunk, amelyben az antibiotikum nehezen, illetve könynyen oldódik. Az extrakciót például az alábbiak szerint végezhetjük. Az 1. oldatot vízzel nem elegyedő szerves oldószerekkel szokásos módszerek segítségével (kirázás, ellenáramú extrakció stb.) extraháljuk. Oldószerként a szokásos extraháló szerek, például észterek, így etilacetát, butilacetát, hosszabb szénláncú alkoholok, így amilalkoholok (pl. n-amilalkohol), vízzel nem elegyedő ketonok, például metilizobutilketon, rövidszénláncú klórozott szénhidrogének, például kloroform, metilénklorid és széntetraklorid jönnek szóba. Előnyösen etilacetátot és butilacetátot, különösen előnyösen azonban etilacetátot alkalmazunk. Ha az I. oldat extrakcióját etilacetáttal (és/vagy butilacetáttal) végezzük, a szerves fázist kiontjuk, tekintettel arra, hogy az antibiotikum a vizes fázisban van. A vizes fázishoz utána az ilyen célokra szokásos közömbös szervetlen sókat, például nátriumkloridot, káliumkloridot, nátriumszulfátot és/vagy magnéziumszulfátot adunk, mert a sóval telített oldatból könnyebben tudjuk extrahálni az antibiotikumot. A hozzáadott só mennyisége nem fontos, természetesen az oldat mennyiségétől és a só oldhatóságától függ; a mennyiséget könnyen megállapíthatjuk. A kapott oldatot vízzel nem elegyedő, az antibiotikumot oldó oldószerrel extraháljuk. Oldószerként az I. oldat extrahálásakor nevezett oldószerek valamelyikét, kivéve az észtereket, használhatjuk. A vizes fázist kiontjuk, és a szerves fázist például az eredeti térfogatának 1/10—1/30 részére betöményítjük. Utána az antibiotikumot szerves kicsapószer (oldószer) hozzáadásával önmagában ismert módon kicsapjuk. Kicsapó oldószerként olyan oldószert alkalmazunk, amelyben az antibiotikum nehezen oldható, például dietilétert vagy telített, egyenesszénláncú vagy elágazó szénláncú vagy ciklusos szénhidrogéneket, például petrolétereket, n-hexánt vagy ciklohexánt. Tisztítás céljából a csapadékot vízben oldhatjuk és a nyers antibiotikumot a víz elpárologtatásával, előnyösen fagyasztva szárításával nyerhetjük ki, A nyers antibiotikumot kívánt esetben szokásos módon (oszlopkromatográfia, vékonyrétegkromatográfia) tovább tisztíthatjuk. Ez esetben, ahogy már említettük, adszorbensként a szokásos, nem-savas szervetlen vagy szerves adszorbenseket alkalmazhatjuk, például alumíniumoxidot, kovasavgélt, magnéziumszilikátot, aktívszenet, cellulózt, cellulóz-származékokat, műgyantákat, így poliamidokat, poliamid-származékokat, például acetilezett poliamidot stb. Ha. a? 1- oldatot nem etilaeetáttaJ vagy butüacetáttal, hanem m^s oldószerrel, például széntetraklpriddal extra-5 háljuk, a vizes fázist öntjük ki, mert az antibiotikum a szerves fázisban van. A szerves fázist eredeti térfogatánek 1/10—1/30 részére betöményítjük, és hozzáadunk valamilyen alkalmas szerves kicsapószert, például olyan oldószert, amelyben az antibiotikum nehezen oldódik. 10 Ilyen oldószerek például a dietiléter, telített egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklusos szénhidrogérjek, így petroléter, n-hexán és ciklohexán. A kapott csapadékot vízben feloldjuk és az oldatot fagyasztva szárítjuk. A kapott nyers terméket adott esetben etilacetáttal extrahál-15 juk, amikor is a nemkívánatos kísérő anyagok oldódnak, majd a szerves fázist kiontjuk és a maradékot kromatográfiai úton feldolgozzuk. Oszlopkromatográfiás vagy vékonyréteg-kromatográfiás tisztítás esetén a fent mái említett adszorbenseket használhatjuk. A tisztítást úgj 20 is végezhetjük, hogy a nyersterméket szerves oldószei ben, például acetonban, széntetrakloridban, klorofonnban vagy metilénkloridban oldjuk, majd olyan oldószert adunk az oldathoz, amelyben az antibiotikum nem oldódik. Ilyen oldószerek például a dietiléter, telített egyenes 25 vagy elágazó szénláncú vagy ciklusos szénhidrogének, így a petroléter, n-hexán és ciklohexán. Ezekkel az oldószerekkel az antibiotikumot frakcionáltan csapjuk ki. Az új Actinoplanes-törzseket az alábbi intézményeknél helyeztük letétbe: 30 a) CBS 432.74 ATCC 31058 sz. alatt 1974. VIII. 2-án. CBS 432.74 sz. alatt 1974. VIII. 12-én. FRJ 2669 sz. alatt 1974. VIII. 9-én. b) CBS 434.74 35 ATCC 31060 sz. alatt 1974. VIII. 2-án. CBS 434.74 sz. alatt 1974. VIII. 12-én. FRJ 2671 sz. alatt 1974. VIII. 9-én. ATCC = American Type Culture Collection, 12301 Parklawn Drive, Rockeville, Maryland 20852, 40 USA. CBS = Centralbureau voor Schimmelcultures, Baarn, Niederlande. FRJ = Fermentation Research Institute, Tokyo, Japan. 45 A találmány szerinti antibiotikumot a szokásos gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A készítmények a hatóanyagokon kívül közömbös hordozó- és vivőanyagokat tartalmaznak. A találmány szerinti antibiotikumot előnyösen adago-50 lási egységek alakjában szerelhetjük ki, ami azt jelenti, hogy a készítmény egységei, azaz tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, kúpok vagy ampullák az egyszeri dózis tört részét vagy sokszorosát tartalmazzák. Az adagolási egységek például 1, 2, 3 vagy 4 egyszeri dózist, 55 vagy az egyszeri dózis felét, egyharmadát vagy egynegyedét tartalmazhatják. Az egyszeri dózis előnyösen az egyszerre adható dózisnak felel meg, ami általában a napi dózis, annak fele, egyharmada vagy egynegyede. Nemtoxikus, közömbös, gyógyászatilag alkalmas hor-60 dozóanyagon itt mindenféle szilárd, félig szilárd vagy folyékony hígítószer, töltőanyag vagy segédanyag értendő. Az előnyben részesített gyógyászati készítmények példáiként az alábbiakat nevezzük meg: tabletták, drazsék-65 kapszulák, pirulák, szemcsék, kúpok, oldatok, szusz, 4