171711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás és pregnán- sorba tartozó 16alfa, 17alfa-alkilidéndioxid-21-alkil-szteroidok előállítására
13 171711 14 gyet 2 percig enyhén forraljuk, majd éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a hígítás hatására kiváló terméket vizes metanollal tisztítjuk, és így kapunk 0,6 g 3ß-hidroxi-21-metil-16a,17a-izopropilidéndioxi-A9(1 l) -5a-pregnén-20-ont. 5 c) Az 1 példa h)—k) lépéseiben leírt eljárással 0,6 g 3 ß-hidroxi-21 -metil-16,17a-izopropilidéndioxi-A9<'' '-5a-pregnén-20-onból 0,15 g llß-hidroxi-21-metil-16a,17a-izopropilidéndioxi-A1 ' 4 -pregnadién-3,20-diont állítunk elő. Op.: 286—302 °C. 10 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű pregnán-sorba tar- 15 tozó új 16a,17a-alkilidéndioxi-21-alkil-szteroidok előállítására — ahol X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, Y jelentése H2 , H(—OH), = O vagy H(halogén) csoport, 20 Rj jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy R, csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R4 és R 5 jelentése metil-csoport, és az l-es és 2-es helyzetű szénatom között telített vagy 25 telítetlen kötés helyezkedhet el —, azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű A16-vegyületet — ahol R| és R2 jelentése a fenti, R 3 jelentése hidrogénatom R6 jelentése szabad hidroxil-csoport, vagy védett 30 oxo-csoport, R7 jelentése hidrogénatom vagy védett hidroxil-csoport, előnyösen rövidszénláncú aciloxi-csoport és a szaggatott vonalak adott esetben jelenlevő kettőskötést jelentenek — permanganát-oldattal reagáltatunk, a kapott V általános képletű 16a,17a-dihidroxi- 35 -vegyületet — ahol Rj, R2, R 3 , Rß, R7 és a szaggatott vonalak jelentése a fenti — a III képletű ketonnal reagáltatjuk — ahol R4 és R 5 jelentése a fenti, vagy b) valamely II általános képletű A16-vegyületet — ' ahol Rj, R2 , R 5 , R 7 és a szaggatott vonalak jelentése az 40 aj változatnál megadott és R3 jelentése hidrogénatom — bázikus hidrogénperoxiddal reagáltatunk, a kapott VI általános képletű 16a,17a-epoxid-vegyület — ahol Rj, R2, R 3 , R 6 , R 7 és a szaggatott vonalak jelentése a fenti — epoxid-gyűrűjét karbetoxi-hidrazin jelenlétében 45 ecetsavval felhasítjuk, a kapott VII általános képletű 16a-acetoxi-17a-hidroxi-20-karbetoxihidrazon-származékot — ahol Rls R 2 , R 3 , R 6 , R 7 és a szaggatott vonalak jelentése a fenti — savas körülmények között hidralizáljuk, a kapott VIII általános képletű 16a-acetoxi-17a- 50 -hidroxi-20-oxo-származékot — ahol Rj, R2, R 3 , R 6 , R 7 és a szaggatott vonalak jelentése a fenti —, a III képletű ketonnal — ahol R4 és R 5 jelentése a fenti — reagáltatjuk, vagy c) valamely IV általános képletű vegyületet — ahol 55 R3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 és a szaggatott vonalak jelentése az a) változatnál megadott és R8 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom — alkálifémmel, alkálifém-amiddal vagy fémorganikus-vegyülettel és alkilhalogeniddal kezelünk oldószerben, majd a bármely eljárásváltozattal kapott termékben a védett oxo-csoportot, előnyösen dimetilketál-csoportot hidrolizáljuk, vagy a szabad 3-hidroxil-csoportot oxidáljuk, a C4 —C 5 és kívánt esetben a Cl —C 2 kettőskötéseket kialakítjuk szeléndioxiddal végzett reagáltatás, vagy halogénezés, majd ezt követő dehidrohalogénezés és/ vagy valamilyen kinon-származékkal végzett reagáltatás útján, majd a A9 -származékot N-bórszukcinimiddel 9a-brom-llß-hidroxi-szarmazekka, vagy halogénnal 9,11-dihalogén-származékká alakítjuk és/vagy kívánt esetben egy 6-os helyzetű halogént viszünk be úgy, hogy egy 3-hidroxi-A5-szteroidot perecetsavval 3-acetoxi-5a, 6ß-epoxi-szarmazekka konvertálunk, majd az utóbbi vegyületet hidrogénhalogeniddel, bórtrifluoriddal vagy fluorbórsavval reagáltatjuk, ezt követően a kapott 3-acetoxi-5a-hidroxi-6ß-halogen-szarmazekot hidrolizáljuk és ezt követően krómsavval oxidáljuk, majd a 5-hidroxi-csoportot savas vagy bázikus közegben végzett dehidratálással eltávolítjuk, s kívánt esetben a 6ß-szubsztituenst savval vagy bázissal végzett kezeléssel izomerizáljuk, és/ vagy egy kapott 9a-brom-llß-hidroxi-szarmazekot kívánt esetben valamilyen bázissal 9a,llß-epoxi-szarmazékká konvertálunk, majd az utóbbi vegyületet egy hidrogénhalogeniddel reagáltatjuk, és/vagy kívánt esetben egy 9a-halogénatommal szubsztituált vegyület 11-hidroxil-csoportját célszerűen krómsavval oxidáljuk, és/ vagy egy adott esetben jelenlevő védett 11-hidroxil-csoportot kívánt esetben hidrolizálunk és kívánt esetben célszerűen krómsavval oxidálunk. 2. Az 1. igénypont szerinti c) eljárásváltozat foganatosítása módja, azzal jellemezve, hogy szerves fémvegyületként alkálifém-dialkilamidot alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti c) eljárásváltozat foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alkálifém-amidként lítium-diizopropilamidot alkalmazunk. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja a 21,21-dialkil-vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a 21-monoalkil-vegyületet az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti módon kezeljük. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárásváltozatok továbbfejlesztése elsősorban gyulladásgátló hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valavalamely (I) általános képletű vegyületet — ahol X, Y, Rj, R2, R 3 , R 4 , R^ és az 1, 2-helyzetű szaggatott vonal jelentése azonos az 1. igénypontban közölttel — önmagában vagy adott esetben más gyógyhatású anyaggal együtt, a gyógyszergyártásban használatos hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagok alkalmazásával ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítunk. 2 lap képletekkel A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 78.6120.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató 7
