171711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás és pregnán- sorba tartozó 16alfa, 17alfa-alkilidéndioxid-21-alkil-szteroidok előállítására
7 171711 8 A A'^-S-keto-csoport kialakítása után az adott esetbenjelenlevő 11 ß-aciloxi-csoportokat hidrolitikusan hasíthatjuk. A reakciót viszonylag enyhe körülmények között, lúgos alkoholokkal végezzük. Az így kapott llß-hidroxil-vegyületeket kívánt esetben a megfelelő 11-ketonokká oxidálhatjuk. A 11-es helyzethez kapcsolódó aciloxi-csoport 1—18 szénatomos telített vagy telítetlen karbonsavból származtatható csoport lehet. Az aciloxi-csoportok közül különösen előnyösek a rövidszénláncú alkanoiloxi-csoportok, például az acetiloxi-, propioniloxi-, valerianiloxi- és hasonló csoportok. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa a) 15 g 3ß-Hidroxi-A9(11),16-5a-pregnadien-20-on nátriumon szárított benzollal készített szuszpenziójához keverés közben fölöslegben vett dihidropiránt és katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavat adunk. 1 óra elteltével az oldatot nátriumkarbonát-oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott gumiszerű maradékot petroléterből kristályosítjuk. 12 g 3B-Hidroxi-A9<11),16-5a-pregnadién-20-on-3-tetrahidropiranilétert kapunk. b) Lítium-diizopropilamid nátriumon szárított tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogénatmoszférában, keverés közben, 0 C°-on 0,66 mólekvivalens (12 g) 3 ß-hidroxi-A9(l 1 ' > 16 -5a-pregnadién-20-on-3-tetrahidropiraniléter nátriumon szárított tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az oldatot 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük, és fölöslegben vett vízmentes metiljodidot adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és 45 perc elteltével az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot vizes ecetsav-oldatban oldjuk, majd 4 óra elteltével a terméket vízzel kicsapjuk. A kapott terméket aceton és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 9,97 g 3ß-Hidroxi-21-metil-A9(1 '>' 16 -5a-pregnadién-20-ont kapunk op.: 137—147 °C. c) Lítium-diizopropilamid vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogénatmoszférában, keverés közben, 0 C°-on 0,66 mólekvivalens 9,97 g 3ß-hidroxi-21-metil- A9(' 1J • 16 -5a-pregnadién-20-on-3-tetrahidropiraniléter vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az oldatot 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd hűtés közben fölöslegben vett vízmentes metiljodidot adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és 45 perc elteltével az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot vizes ecetsavban oldjuk, és az oldatot éjszakán át állni hagyjuk. A terméket vízzel kicsapjuk, leszűrjük, szárítjuk, és aceton és hexák elegyéből kristályosítjuk. 7,99 g 3ß-hidroxi-21,21-dimetil-A 9< n )-16 -5<x-pregnadién-20-ont kapunk, op.: 121—129 °C. d) 9,97 g 3ß-hidroxi-21-metil-A9< 11 )-li -5a-pregnadien-20-on metilénkloriddal és metanollal készített oldatához 20 ml 4n vizes nátriumhidroxid-oldatot, majd 20 ml 30%-os hidrogénperoxidot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át fénytől védve állni hagyjuk. Ezután az elegyet lehűtjük, és a hidrogénperoxid fölöslegét nátriumszulfit-oldattal elbontjuk. A metilénkloridot vákuumban lepároljuk, és a maradékot vízbe öntjük. A szilárd anyagot leszűrjük. 9,5 g 3ß-Hidroxi-16a,17a-epoxi-21-metil-A9< U) -5a-pregnén-20-ont kapunk, op.: 90—101 °C. Hasonló eljárással alakítjuk át a 3ß-hidroxi-21,21-dimetil-A9(11>' 16 -5a-pregnadien-20-ont3ß-hidroxi-16a,17« -epoxi-21,21-dimetil -A9(11) -5a -pregnén -20 -ónná, op.: 151—155 °C. e) 9,5 g 3ß-hidroxi-16a,17a-epoxi-21-metil-A9< u >-5a-pregnén-20-on ecetsavval készített oldatához keverés közben 9,5 g karbetoxi-hidrazin ecetsavval készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A terméket leszűrjük. 13,3 g 3 ß, 16a, 17a -Trihidroxi -21 -metil -A9<11) -5a -pregnén -20--on-16-acetát-20-karbetoxihidrazont kapunk, op.: 162— 168 °C. Hasonló eljárással alakítjuk át a 3ß-hidroxi-16a,17a-epoxi-21,21-dimetil-A9( n )-5a-pregnén-20-ont lß,16a, 17a-trihidroxi-21,21-dimetil-A9(11>-5a-pregnén-20-on-16--acetát-20-karbetoxihidrazonná, op.: 145—153 °C. f) 13,3 g 3ß,16a,17a-trihidroxi-21-metil-A9< n >-5a-pregnén-20-on-16-acetát-20-karbetoxihidrazont 100 C°os ecetsavban oldunk, és az oldathoz 13,3 ml 50%-os vizes piroszőlősav-oldatot adunk. Az elegyet 10 percig 100 C°-on tartjuk, majd lassú ütemben, 20 perc alatt vizet adunk hozzá. Az oldatot lehűlni hagyjuk, eközben az elegyhez lassú ütemben vizet adunk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük. 8,3 g 3ß,16a,17a-Trihidroxi-21-metil-A9(U)-5a-pregnén-20-on-16-acetátot kapunk. Hasonló aljárással alakítjuk át a 3ß,16a,17a-trihidroxi -21,21 -dimetil -A9<11) -5a -pregnén -20 -on -16 -acetát --20-karbetoxihidrazont 3 ß, 16a, 17a-trihidroxi-21,21 --dimetil-A9(11'-5a-pregnén-20-on-16-acetáttá. g) 7,5 g 3ß,16a,17a-trihidroxi-21-metil-A9( n >-5a-pregnén-20-on-16-acetát acetonnal és metanollal készített oldatához 7,5 ml 70%-os perklórsavat adunk, és az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd vizes nátriumacetát-oldatba öntjük. A terméket szűrjük és tisztítjuk. 5,5 g 3ß-Hidroxi-16a, 17a-izopropilidéndioxi-21 -metil-A9<' x '-5a-pregnén-20-ont kapunk. Hasonló eljárással alakítjuk át a 3ß,16a,17a-trihidroxi-21,21-dimetil-A9<11)-5a-pregnén-20-on-16-acetátot 3ß-hidroxi -16a,17a -izopropilidéndioxi -21,21 -dimetil --A9(11)-5a-pregnén-20-onná. h) 5,5 g 3ß-Hidroxi-16a,17a-izopropilidendioxi-21--metil-A9(11)-5a-pregnén-20-on acetonos oldatát keverés közben jégfürdőn hűtjük. Az oldatba fölösleg megjelenéséig 6,24 n Jones-reagenst csepegtetünk, majd a reagens fölöslegét kevés izopropanollal elbontjuk. Az oldatot vízbe öntjük, a terméket leszűrjük, és szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként toluol és etilacetát elegyeit használjuk. A megfelelő frakciót éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 5,2 g 16a,17a-izopropilidéndioxi-21 -metil-A9(11) -5a-pregnén-3,20-diont kapunk, op.: 164—166 °C. Hasonló eljárással alakítjuk át a 3ß-hidroxi-16a,17a-izopropilidéndioxi-21,21-dimetil-A9(11)-5a-pregnén-20--ont 16a, 17a-izopropilidéndioxi-21,21-dimetil-A9<11) -5a-pregnén-3,20-dionná, op.: 175—181 °C. i) 5,2 g 16a,17a-Izopropilidéndioxi-21-metil-A9(11) -5a-pregnén-3,20-dion és 2,4 mólekvivalens diklór-diciano-benzokinon 10: 1 arányú toluol-ecetsav-elegygyel készített oldatát éjszakán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékhoz toluoet adunk, és az elegyet ismét bepároljuk. Az utóbbi műveletet az ecetsav eltávolítása érdekében még kétszer megismételjük. Ezután a maradékot toluolban oldjuk, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
