171711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás és pregnán- sorba tartozó 16alfa, 17alfa-alkilidéndioxid-21-alkil-szteroidok előállítására
171711 3 4 -származékot hidrolizáljuk és ezt követően krómsavval oxidáljuk, majd az 5-hidroxi-csoportot savas vagy bázikus közegben végzett dehidratálással eltávolítjuk, s kívánt esetben a 6ß-szubsztituenst savval vagy bázissal végzett kezeléssel izomerizáljuk, és/vagy egy kapott 9a-brom-llß-hidroxi-szarmazekot kívánt esetben valamilyen bázissal 9oc,116-epoxi-származékká konvertálunk, majd az utóbbi vegyületet egy hidrogénhalogeniddal reagáltatjuk, és/vagy kívánt esetben egy 9a-halogénatommal szubsztituált vegyület 11-hidroxil-csoportját célszerűen krómsavval oxidáljuk és/vagy egy adott esetben jelenlevő védett 11-hidroxil-csoportot kívánt esetben hidrolizálunk és kívánt esetben célszerűen krómsavval oxidálunk. Az (I) általános képletű új vegyületek helyi kezelés esetén erős gyulladásgátló hatást fejtenek ki, ugyanakkor szisztematikus, timolitikus, adrenolitikus és sóvisszatartó hatásuk egyáltalán nincs, vagy csak igen kismértékű. Más szavakkal, a vegyületek helyi és szisztémikus hatása nagymértékben eltér egymástól. Az (I) általános képletű vegyületek a fentieknek megfelelően igen előnyösen alkalmazhatók gyulladásos állapotok, elsősorban bőrgyulladás és allergiás reakciók kezelésére. E vegyületeket helyileg, kenőcsök, krémek, balzsamok, permetek vagy kúpok formájában vihetjük fel a kezelendő területre, vagy injekció formájában például a kezelendő ízületbe fecskendezzük. Az (I) általános képletű vegyületeket adott esetben más hatóanyagokkal együtt adjuk be. A kémiailag legközelebb álló vegyületeket a 167 205 számú magyar szabadalmi leírásunkban ismertetjük, amelyek egyrészt szerkezetileg különböznek a találmány szerinti vegyületektől, ugyanis nem 16a,17a-alkiléndioxi-szteroid-származékok. E vegyületeknek is gyulladásgátló hatásuk van, csakhogy ez a hatás a jelen vegyületek esetében már ötödnyi, illetve tizednyi koncentráció esetében fellép, ami egyértelműen mutatja, hogy a jelen eljárásunkkal kapott vegyületek nagymértékben felülmúlják a 167 205 számú magyar szabadalmi leírásunkban ismertetett vegyületeket. Ennek illusztrálására szolgáljon az alábbi táblázat: Vegyület jelzése Emberen végzett érösszehúzási vizsgálatok adatai, %-os pozitív hatás az alábbi koncentrációknál (g/ml) lO"4 10 ~5 10 '6 10"7 a 88 63 b 98 47 c 89 19 d 90 78 9 e 93 64 f 80 34 g 78 14 h 77 16 i 80 46 j 92 86 a = llß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-A 1' 4 -pregnadien-3,20-dion (167 205 sz. magyar szab.) b = llß-hidroxi-16a,17a-izopropilidendioxi-21-metil-AM-pregnadién-S^O-dion (jelen bejelentés 1. k. példa szerinti vegyülete), c = 9a-fiuor-llß-hidroxi-16a,17a,21- trimetil-A1' 4 -pregnadién-3,20-dion (167 205 sz. magyar szab.) d = 9a-fluor-llß-hidroxi-16a,17a-izopropilidendioxi-21-metil-A1' 4 -pregnadién-3,20-dion (jelen bejelentés 3. b. példa szerinti vegyülete) e = 9a-fluor-16a,17a,21-trimetil-A1 ' 4 -pregnadién-3,l 1--20-trion (167 205 sz. magyar szab.) f = 9a-fluor-16a,17a-izopropilidéndioxi-21-metil-A1,4 -pregnadién-3,ll,20-trion (jelen bejelentés 4. példa szerinti vegyülete) g = 9a,llß-diklor-16a,17a,21-trimetil-A 1>4-pregnadien-3,20-dion (167 205 sz. magyar szab.) h = 9a,llß-diklor-16a,17a-izopropilidendioxi-21-metil-A1,4-pregnadién-3,20-dion (jelen bejelentés 5. példa szerinti vegyülete) i = 6a-fluor-16íx,17a-21-trimetil-A, ' 4 -pregnadién-3,20-dion (167 205 sz. magyar szab.) j = 6«-fluor-16a,17a-izopropilidéndioxi-21-metil-A1 ' 4 -pregnadién-3,20-dion (jelen bejelentés 7. példa szerinti vegyülete). A 21-metil-csoportot nem tartalmazó, egyébként a találmány szerintiekhez azonos szerkezetű vegyületeket ismertet a 3,048,581 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Az alábbiakban megadunk két ED50 -értéket, mely az emberen végzett érösszehúzási összehasonlító vizsgálatok alapján mutatja, hogy az ismert vegyület mintegy 3-szor nagyobb koncentrációnál fejti ki pozitív hatását, mint a találmány szerinti vegyület, ami ugyancsak igazolja, hogy az új vegyület a hatásosabb lokális gyulladásgátló tulajdonságú és ezért haladóbb jellegű. Vegyület ED50 11 ß-hidroxi-16a, 17a-izopropilidéndioxi-21 --metil-A1,4-pregnadién-3,20-dion (jelen bejelentés 1. k. példa szerinti vegyülete) -6,3 llß-hidroxi-16a,17a-izopropilidendioxi-A1,4 -pregnadién-3,20-dion (3,048,581 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) -5,9 ED50 = 50% pozitív reakciónál a log koncentráció. Az új vegyületek további előnye az ismert, nem-alkilezett származékokkal szemben az, hogy a helyi felhasználásra szánt készítmények szokásos hordozóanyagaiban az ismert vegyületeknél jobban oldódnak. Ha A 16 -20-oxo-pregnán-vegyületekből indulunk ki, 16-os és 17-es helyzetű szubsztituensek kialakítására például a következő módszereket alkalmazhatjuk: A A16 -20-oxo-szteroidokat például pufferolt oldatban kálium-permanganáttal oxidálhatjuk, és a kapott 16a,17a-dihidroxi-20-oxo-vegyületeket acetonnal reagáltatva a megfelelő 16a,17a-izopropilidéndioxi-20-oxo-szteroidokká alakíthatjuk. A reakciót a szteroidnak a ketonnal képezett oldatában vagy szuszpenziójában, ásványi sav, például sósav, perklórsav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében hajtjuk végre. Az elegyhez kívánt esetben közömbös szerves oldószert, például dioxánt adhatunk. A reakciót 15—60 C°-on 1—-18 órán át végezzük. A reakció lezajlása után a savat semlegesítjük, és a terméket elkülönítjük. A 16a,17a-izopropilidéndioxi-20-oxo-szteroidokat úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő A16 -20-oxo-szteroidot metanol jelenlétében lúgos hidrogénperoxiddal reagáltatjuk, a kapott 16a, 17a-epoxi-vegyület epoxi-csoportját ecetsav és hidrazin-vegyület (például H2 N— 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
