171688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penám-3-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 171688 6 képletű vegyületet hidrogéngázban katalizátor jelenlétében kirázzuk. A katalitikus hidrogénezést előnyösen 0—(40) °C-on, előnyösen (10)—(20) °C-on, előnyösen atmoszféra nyomáson végezzük. Előnyösen palládium/báriumkarbonát, palládium/aktív szén vagy palládium katalizátort használunk. A reakció oldószereként rövidszénláncú alkanolokat, például metanolt vagy etanolt alkalmazunk. Ha viszont Z védőcsoport jelentése 1 -metil-2-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonilvinil-csoport és/vagy Y1 védőcsoport trimetilszilil-csoport, akkor a védőcsoportokat híg ásványi savval (például 0,5—1%-os sósavval) távolítjuk el (5)—(10) °C-on oldószerben, például metil-etilketonban, metil-izobutilketonban, dioxánban. Továbbá, ha védőcsoportként fenacil-, ftálimidometil- vagy szukcinimidometil-csoport szerepel, akkor e csoportot a vegyület tiol vegyület vagy tiofenil alkáli fém sójával történő reakciójával távolítjuk el. A reakciót előnyösen (—10)—(10) °C-on végezzük el oldószerben, például tetrahidrofuránban, izopropanolban. Tiol-vegyületként 2-merkaptoecetsav 2--etilhexil-észterét alkalmazhatjuk előnyösen. Ha Y1 védőcsoport 2,2,2-triklóretil-csoport, akkor a védőcsoportot a IV vagy V általános képletű vegyület 90%-os hangyasav-cinkporral történő redukálásával távolítjuk el szokásos módon. A reakciót előnyösen (—5)—(10) °C-on végezzük. A III és V általános képletű kiindulási anyagokat önmagában ismert módszerekkel könnyen előállíthatjuk, így például a III képletű N-védett aminosavat úgy állítjuk elő, hogy valamely R3COCH 2 —CH(NH 2 )— —COOH vagy R3 CO—CH(NH 2 )—CH 2 COOH képletű aminosavat — ahol R3 jelentése a fenti — Z— X általános képletű vegyülettel — ahol X halogénatom és Z jelentése a fenti — reagáltatjuk. A reakciót előnyösen 0—(40) °C-on savmegkötőszer jelenlétében, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid jelenlétében hajtjuk végre oldószerben, például vízben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy ezek elegyében. Az V általános képletű kiindulási vegyületet is Y2OCO—CH 2 CH(NH 2 )—COOH vagy Y 2 OCO— —CH(NH2 )—CH 2 COOH — ahol Y 2 jelentése a fenti — általános képletű aminosav Z—X általános képletű vegyülettel — ahol Z és X jelentése a fenti — szokásos módon történő reagáltatásával állíthatjuk elő. A leírásban a rövidszénláncú alkil- és rövidszénláncú alkoxi-csoport kifejezésen egyenes vagy elágazó szénláncú 1—6 szénatomos csoportot értünk. A találmány következő részleteit a következő példák szemléltetik: 1. példa 1. 1,5 g (11,8 mmól) DL-2-amino-3-N-metilkarbamoil-propionsav-hidroklorid (DL-N'-metil-aszparagin • • HCl) 16 ml vízzel készített oldatát kálium-karbonáttal semlegesítjük és 5 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. Az oldathoz 2,5 g o-nitrofenil-szulfenilkloridot adunk 5—10 cC-on. Ezután az elegyet egyidejűleg azonos hőmérsékleten 2 óra hosszat melegítjük. A reakció alatt az elegyet kálium-karbon át segítségével kissé lúgos pH értéken (pH = 8) tartjuk. A reakcióelegyhez 10 ml vilez adunk és az oldhatatlan anyagokat leszűrjük. A szűrtetet kétszer mossuk etil-acetáttal, citromsavval megsavanyítjuk, majd háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat vízzel extraháljuk, szárítjuk és az oldószer eltávolítása céljából bepároljuk. 2,8 g DL-2-(o-nitroszulfenilamino)-3-N-metilkarbamoil-propionsavat kapunk. Olvadáspont: 151— 152 °C. 5 2. 1,5 g (5 mmól) DL-2-(o-nitrofenilszulfenil-amino)-3-metilkarbamoil-propionsavat 30 ml tetrahidrofuránban oldunk. 1,14 g (5,5 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és 632 mg (5,5 mmól) N-hidroxiszukcinimidet adunk az oldathoz 0—5 °C-on és az elegyet azonos hőmér-10 sékleten 16 óra hosszat keverjük. Az oldhatatlan anyagokat leszűrjük. A szűrletet ezután 20 °C-on csökkentett nyomáson bepároljuk, hogy eltávolítsuk az oldószert. Az így kapott kristályos csapadékokat benzoléter eleggyel mossuk. 1,2 g N-[DL-2-(o-nitrofenil-15 -szulfenilamino)-3-N-metilkarbamoil-propioniloxi]-szukcinimidet kapunk kristályok formájában. Olvadáspont: 133—135 °C. 3. 450 mg (1,13 mmól) N-[DL-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-metilkarbamoil-propioniloxi]-szukcin-20 imidet és 6,05 mg (1,3 mmól) 6-[D-2-amino-2-(p-hidroxifenil)-acetamido]-penám-3-karbonsav-trietilamin-sót 10 ml kloroform és 15 ml dimetilformamid elegyében feloldunk. Az oldatot 0—5 °C-on 16 óra hosszat keverjük. A reakció lejátszódása után az oldatot az oldószer 25 eltávolítása végett 30 °C körüli hőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz étert adunk és az így kapott csapadékot szűréssel gyűjtjük össze. 700 mg 6-[D-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3--N-metilkarbamoil-propionamido)-2-p-hidroxifenilacet-30 amido]-penám-3-karbonsavat kapunk sárgás karamell színű termék formájában. Infravörös abszorpciós színkép: v££°l : 3270, 1775, 1720, 1645 cm -1 4.710 mg (1,1 mmól) 6-[D-2-(DL-2-)o-nitT0 fenil-35 -szulfenilamino(3-N-metilkarbamoil-propionamido)-2--p-hidroxifenilacetamido]-penám-3-karbonsavat és 450 mg (3,3 mmól) tiobenzamidot 20 ml etai.ol és 5 ml tetrahidrofurán elegyében feloldunk Az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióelegyet 30 °C 40 körüli hőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk és így eltávolítjuk az oldószert. Az így kapott elegyet 20 ml tetrahidrofuránnal összekeverjük és a kapott csapadékot szűréssel nyerjük ki. Az így kapott csapadékot 10 ml vizes tetrahidrofuránban oldjuk fel. 30 ml etil-45 acetátot adunk hozzá, majd a vizes réteget leválasztjuk. Kétszer mossuk tetrahidrofurán és etilacetát elegyével és a vizes réteget liofilizáljuk. 450 mg 6-[D-2--(DL-2-amino-3-N-metilkarbamoil-propionamido)-2-p-hidroxifenilacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk 50 színtelen por formájában. Olvadáspont: 195—198 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós spektrum: v£S' : 3280, 1760, 1650, 1595 cm-1 Vékonyrétegkromatográfia: 55 Rf = 0,43 (szilikagél lemez, oldószer: n-butanol-ecetsav-víz (4:1:1 arányú elegye) Káliumsó infravörös abszorpciós spektruma: vTM*1 : 3300, 1760, 1650, 1595 cm" 1 60 2. példa 1. 3 g (23,6 mmól) D-2-amino-3-N-metilkarbamoil-propionsav-hidrokloridot (D-N'-metil-aszparagin • • HCl-t) 5 g o-nitrofenil-szulfenil-kloridot, 30 g vizet, 65 10 ml tetrahidrofuránt és 12 g kálium-karbonátot az 1. 3
