171684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 18-metil- 19-not- 20-oxo-pregnán-származékok előállítására 171685 Készülék testek hőmérsékletének fönntartására adott hőmérsékleti tartományban, valamint ilyen készülékkel ellátott higrométer

3 171684 4 nítők mind az embergyógyászatban, mind pedig az állatgyógyászatban alkalmazhatók. Testsúlykilogrammonként 0,1—5 mg-os dózisok intravénás beadás esetén általában elegendők egy átlagos súlyú embernél. Az előnyös adagok 0,2—2 mg/kg tartományban vannak. Az adag nagysága a beteg fizikai állapotától, valamint az altató hatásfokától és időtartamától függ. Az adag változtatása útján 10 perctől egy óráig vagy még hosszabb ideig tartó narkotikus hatást lehet elérni. Amennyiben hosszabb altatásra van szükség, az adagolást meg kell ismételni, amelynek során az első adaggal egyenlő nagyságú vagy kisebb adagok alkalmazhatók. Végezhetünk azonban folyamatos adagolást is, például 0,05—1 mg/ kg/perc sebességgel, illetve mennyiségben. Amennyiben az altató készítményeket intramuszkulárisan adjuk be, általában nagyobb adagokra van szükség, amelyek kétszer olyan nagyságú tartományban vannak, mint intravénás beadásnál. Az új 18-metil-19-nor-20-oxo-pregnánok, különösen azok a vegyületek, amelyekben Rj és R2

oxigénatomot jelent, ezenkívül görcsoldó hatást is mutatnak. így a 18-metil-19-nor-5(3-pregnán-3,20-dion mind a klonikus, mind egyéb görcsös fázisban az ismert fenobarbitál-nátriummal legalább egyenlő hatású, azonban jobban elviselhető. A görcsoldó hatást 20—25 g súlyú mindkét nembeli egereken vizsgáltuk. A vizsgálandó 18-metil-19-nor-szteroidokat 0,9%-os nátriumklorid-oldattal, 10%-os Cremofor EL, illetve fenobarbitál-nátrium esetében 0,9%-os nátriumklorid-oldattal intraperitoneálisan randomizált elrendezésben alkalmaztuk. A befecskendezett mennyiség 10 ml/kg testsúly volt. Dózis-csoportonként 6 állatot, anyagonként pedig 9 dózist alkalmaztunk. 6 állat szolgált mindig az oldószer ellenőrzésére. A görcs kiváltása szemelektródák útján előidézett elektrosokkal történt, amelynek az erősségét úgy választottuk meg, hogy a kontroli-állatokon meghatározott, nem halálos hatásokat okozzon, amelyek az egérnél egy azonnal jelentkező, általános tonikus görcsöt váltanak ki, amelyet klonikus görcsök követnek. Antikonvulzív hatású anyagok egyik vagy mindkét görcsös fázis kialakulását megakadályozzák. Az elektrosokkot 30 perccel a vizsgálandó anyagok intraperitoneális befecskendezése után alkalmaztuk. A kiértékelés az állatok vizsgálata után (tonikus illetve klonikus görcsök nem jelentkeznek a sokk kiváltása utáni 1 percben) kezelt csoportonként statisztikus probitelemzéssel történt. Az I általános képletű új 18-metil-19-nor-20-oxo-pregnánok úgy állíthatók elő, hogy a) a 3-oxo-pregnánok előállítására valamely (11) általános képletű 17ß-acetoxi-18-metil-19-nor-17a-pregnant — ahol — egyszeres vagy kettős szén—szén kötést jelent, R3 jelentése a fenti és az 5-helyzetű hidrogénatom avagy ß-helyzetu lehet —, egy alkáli- vagy alkáliföldfémmel, előnyösen lítiummal kezelünk folyékony ammóniában és a leredukálódott 3- és 20-oxo-csoportot krómsavval vagy dimetilszulfoxid/kéntrioxiddal vagy dimetilszulfoxid/diciklohexilkarbodiimiddel visszaoxidáljuk, vagy b) 3-oxo-pregnánok előállítására valamely (III) általános képletű telítetlen 20-oxo-18-metil-19-nor-pregnánt, ahol R3 jelentése a fenti, sa = adott esetben jelenlevő kettős szén—szén kötést jelent — hidrogénnel palládium jelenlétében hidrogénezünk, vagy c) a 3a- és 3 ß-hidroxi-vegyületek előállítására valamely (IV) általános képletű 3-oxo-vegyületet — ahol R3

jelentése a fenti és az 5-helyzetű hidrogénatom avagy ß-helyzetü lehet — egy komplex fémhidriddel, elő-5 nyösen nátriumbórhidriddel vagy lítium-tri-terc-butoxihidriddel, hidrogénnel Raney-nikkel jelenlétében nyomás alkalmazásával vagy platina jelenlétében nyomás alkalmazása nélkül vagy trifenilfoszfinnal iridiumtetraklorid jelenlétében redukálunk. 10 A 17ß-acetoxi-17a-acetil-szteroidoknakprogeszteronoldallánecal rendelkező szteroidokká való átalakítását például a Birch-reakció körülményei között végezzük [J. Am. Chem. Soc. 80 (1958) 6118]. Ennél a módszernél valamely alkálifémet, így lítiumot vagy nátriumot, vagy 15 valamely alkáliföldfémet, így kalciumot, cseppfolyós ammóniába viszünk és a szteroidot megfelelő oldószerben hozzáadjuk. Alkalmas oldószerek a ciklusos éterek, így a tetrahidrofurán vagy a dioxán. Alkalmasak azonban más közömbös oldószerek is, például az 1,2-dimetoxi-20 etán (Glyme) vagy a dietilénglikoldimetiléter (Diglyme). Egy, a kiindulási anyagban jelenlevő A4

-kettőskötést egyidejűleg redukálunk, amikoris főleg az 5a-H-vegyület képződik. Mivel a Birch-reakció körülményei között részben az 25 oxo-csoportok is redukálódnak, célszerű, ha az adott esetben keletkező alkoholokat valamely oxidáló szerrel ketonokká visszaoxidáljuk annak érdekében, hogy egységes terméket kapjunk. Alkalmas oxidálószer például a krómtrioxid vizes kénsavban vagy ecetsavban. Meg-30 felelő oxidációt végezhetünk azonban dimetilszulfoxid(S03

-eleggyel piridinben trietilamin jelenlétében, vagy dimetilszulfoxid) diciklohexilkarbodiimid-(DCC)-elegy-gyel piridinben trifluorecetsav jelenlétében. A 3-helyzetű oxo-csoport c) változat szerinti szelektív 35 redukálása 11- és/vagy 20-oxo-csoport jelenlétében a közömbös oldószerben oldott ketoszteroidot vagy szobahőmérséklet alatti hőmérsékleteken valamely komplex fémhidriddel, így például lítiumalumínium-tri-terc-butoxihidriddel, vagy nátriumbórhidriddel szobahőmérsék-40 léten, vagy közvetlenül hidrogénnel Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében valamely rövidszénláncú karbonsavban, például hangyasavban vagy ecetsavban, 30—300 att nyomástartományban hidrogénezzük. Komplex-fémhidridekkel szemben közömbös oldószerek például az éte-45 rek, így dietiléter vagy tetrahidrofurán, dioxán, etilénglikoldimetiléter és dietilénglikoldimetiléter, illetve alkoholok, így metanol vagy etanol, valamint a piridin. Alkalmas azonban a trifenilfoszfinnal való, izopropanolban iridiumtetraklorid jelenlétében végzett, redukció is. 50 Amennyiben a ketoszteroid telítetlen szén—szén kettőskötéseket tartalmaz, a b) változat szerinti redukciót célszerűen közvetlenül hidrogénnel, finoman eloszlatott nemesfém-katalizátorok jelenlétében, így alkalmas hordozóanyagra, például szénre, stroncium- vagy kalcium-55 karbonátra, felvitt palládium alkalmazása mellett végezzük. Különösen alkalmas oldószerek erre a célra a dimetilformamid, trietilamin, piridin vagy a morfolin. Nemesfémkatalizátorként azonban a platina is használható platinaszulfid alakjában. Ebben az esetben oldószerek-60 ként például alkoholok, így metanol és etanol, ciklusos éterek, így tetrahidrofurán és dioxán, etilacetát, valamint ezek elegyei alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek előállításánál alkalmazott kiindulási anyagokat a következő módon állít-65 jukelő: 2