171666. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-(2)1-imidazolil)-acetilamino)-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
3 171666 4 3 239 394 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állítható elő. Azokat az V általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rt (5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio- vagy (1--metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-csoportot és R2 karboxil-csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy 5-metil-2--tioxo-l,3,4-tiadiazolint, l-metil-5-tioxo-l,2,3,4-tetrazolint egy V általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében Rt acetoxi-csoportot és R 2 karboxil-csoportot jelent. Általában a reakciót vizes lúgos közegben 40 és 80 °C között való melegítéssel végezzük, és adott esetben, különösen ha Rt piridinio-csoportot jelent, aktiválószert, például alkálijodidot vagy -szulfocianidot használunk. Azokat az V. általános képletű vegyületeket, amelyek képletében*R1 hidrogénatomot, acetoxi-, (5-metil-l,3,4--tiadiazol-2-il)-tio- vagy (l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-csoportot és R2 egy II általános képletű csoportot jelent, egy olyan V általános képletű vegyületből állíthatjuk elő, amelyek képletében R, a fenti jelentésű, és R2 karboxil-csoportot jelent, minden olyan módszerrel, amely alkalmas savból észter előállítására a molekula egyéb részeinek károsodása nélkül. Általában egy V általános képletű vegyület alkálisóját vagy tercier amin sóját — ebben a képletben R2 karboxil-csoportot jelent — egy VI általános képletű halogeniddel reagáltatjuk — ebben a képletben R3 és R 4 a fenti jelentésűek, és Y halogénatomot jelent. Általában iners oldószerben, például dimetilformamidban 0 és 10 °C között dolgozhatunk. A IV általános képletű 2-(imidazol-il)-ecetsavat a megfelelő metil- vagy etilészter elszappanosításával kaphatjuk, és ez a metil- vagy etil-oc-bróm- vagya-klór-acetát és egy VII általános képletű imidazolszármazék — ebben a képletben R és n a fenti jelentésűek — reakciójával állítható elő. A VII általános'képletű imidazol-származékot, amelyben n értéke 0, W. Marckwald, Chem. Ber. 25, 2360 (1892) módszere szerint állíthatjuk elő. Azokat a VII általános képletű imidazol-származékokat, amelyek képletében n értéke 1 vagy 2, a 3 499 001 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő. b) A találmány értelmében az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, Rj, R2 és n a fenti jelentésűek, úgy is előállíthatjuk, hogy egy VII általános képletű imidazol-származékot egy VIII általános képletű cefalosporin-származékkal reagáltatunk — ebben a képletben Rj és R2 a fenti jelentésűek, és X halogénatomot, előnyösen brómatomot jelent. Általában a reakciót szerves oldószerben, például dimetilformamidban, metilénkloridban vagy ezek elegyében 20 és 60 °C között végezzük. Ha a VIII általános képletű vegyületben R2 karboxilcsoportot jelent, akkor előnyös a VIII általános képletű vegyület savcsoportját könnyen eltávolítható védőcsoporttal, például terc-butil-csoporttal megvédeni, és ez savas közegben lehasítható. A VIII általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy IX általános képletű savhalogenidet — ebben a képletben X és Y halogénatomot, előnyösen brómatomot jelent — egy V általános képletű cefalosporinnal reagáltatunk L. B. Crast Jr és munkatársai, J. Med. Chem. 16, 1413 (1973) módszere szerint. c) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent, n értéke 0, 1 vagy 2, R! (5-metil-l,3,4-tiadiazol-2--il)-tio- vagy (l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-csoportot és R2 karboxil-csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy 5 5-metil-2-tioxo-l,3,4-tiadiazolint, l-metil-5-tioxo-l,2,3,-4-tetrazolint vagy piridint egy X általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben R 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent, és n értéke 0, 1 vagy 2. A reakciót az V. általános képletű vegyületek előállí-10 tására fent ismertetett módon hajtjuk végre, ahol Rj (5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio- vagy (1-metil-l,2,3,4--tetrazol-5-il)-tio-csoportot és R2 karboxil-csoportot jelent. Azokat a X általános képletű vegyületeket, amelyek 15 képletében R 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent, és n értéke 0, az I általános képletű vegyületek fent ismertetett előállítási eljárásával állíthatjuk elő. d) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R 1—4 szénatomos alkil-csoportot je-20 lent, n értéke 0, 1 vagy 2, Kx acetoxi-, (5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio- vagy (1-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-csoportot és R2 egy II általános képletű csoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy egy XI általános képletű vegyületet — ebben a képletben R, Rj és n a fenti jelen-25 tésűek — észterezünk olyan ismert módszerrel, amely alkalmas savból észter előállítására a molekula egyéb részeinek károsodása nélkül. Általában a XI általános képletű vegyület alkálisóját vagy tercier amin sóját egy VI általános képletű haloge-30 niddel reagáltatjuk — ebben a képletben R3 , R 4 és Y a fenti jelentésűek. Előnyösen iners oldószerben, például dimetilformamidban 0 és 10 °C között dolgozhatunk. A XI általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében R 1—4 szénatomos alkil-csoportot je-35 lent, n értéke 0, és Rj hidrogénatomot jelent, az I általános képletű vegyületek előállítására fent ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő. A találmány szerint előállított új vegyületeket adott esetben fizikai módszerekkel, például kromatografálás-40 sal vagy kristályosítással tisztíthatjuk. Azokat az I általános képletű termékeket, amelyek képletében R2 karboxil-csoportot jelent, ismert módon fémsóvá, vagy nitrogéntartalmú bázisokkal addíciós sókká alakíthatjuk. A sók előállítására az I általános 45 képletű vegyületet alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxiddal, ammóniával vagy egy aminnal alkalmas oldószerben, például alkoholban, éterben, ketonban vagy vízben reagáltatjuk vagy egy szerves sav sójával kicserélési reakciónak vetjük alá. A képződött sót adott esetben 50 bepárlással leválaszthatjuk, és szűréssel vagy dekantálással elkülöníthetjük. Az I általános képletű új cefalosporán-származékoknak értékes baktériumellenes hatásuk van. In vitro és in vivo vizsgálatokban jelentős hatásuk van Gram-po-55 zitív és Gram-negatív törzsek ellen. In vitro vizsgálatokban a vegyületek 0,1—50 [Jig/ml koncentrációban hatásosnak bizonyultak benzilpenicillinre érzékeny törzsek, például Staphylococcus aureus 209 P, Staphylococcus aureus Smith ellen, benzilpenicil-60 linre rezisztens törzsek, például Staphylococcus aureus MB 9 ellen, és Escherichia coli Monod ellen. In vivo vizsgálatokban a vegyületek hatásosnak bizonyultak mesterségesen fertőzött patkányok esetén Staphylococcus aureus Smith (benzilpenicillinre érzékeny) 65 esetén 0,1—10 mg/kg perorális vagy szubkután napi 2
