171664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás közvetlenül tablettázható, gamma 2-kristálymódosulatú 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz/N-metilkarbamát/ előállítására
9 171664 10 lepároljuk. A száraz maradékot vizből átkristályosítjuk, majd az átkristályosítást 1—3 szénatomszámú alkohol és víz 1: 1—1: 2 arányú elegyéből megismételjük. A kapott 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz(N-metilkarbamát)az irodalomban eddig le nem írt új kristálymódosulat, melyet Yi -módosulatnak neveztünk el. 2,6-dihidroximetil-piridin-hidrokloridként egyaránt használhatunk tiszta vagy nyers, akár 20% szerves vagy szervetlen szennyezést is tartalmazó terméket. Szerves oldószerként tercier bázisokat, mint például a trialkilaminok, előnyösen a trietilamin, tetrahidrofuránt, acetonitrilt vagy valamely halogénezett hidrogént, mint például kloroformot, széntetrakloridot vagy ezek elegyét alkalmazhatjuk. A szerves oldószer mennyisége a reakció szempontjából nem döntő jelentőségű, abban az esetben azonban, ha a reaktánsként használt tercier amint alkalmazzuk oldószerként is, úgy abból értelemszerűen az ekvivalensnél nagyobb mennyiséget alkalmazunk. A metilizocianátot célszerűen az ekvivalensnél nagyobb mennyiségben, előnyösen 2—4 mólfeleslegben alkalmazzuk. A karbamát-képzési reakciót 0 C°-tól reakcióelegy forráspontjáig egyaránt végezhetjük. Célszerűen alacsony hőmérsékleten előnyösen 0 C° és a környezet hőmérséklete közötti hőfok-intervallumon indulunk és a reakció előrehaladtával emeljük a hőmérsékletet, célszerűen a reakcióelegy forráspontjáig. A reakcióidőt az alkalmazott reakció hőmérséklete szabja meg, előnyösen 1—10 óra reakcióidőt tartunk. A vizes átoldásnál az alkalmazott víz mennyiségét úgy választjuk meg, (célszerűen 2—3-szoros mennyiségben), hogy a termék oldhatósága feleslegesen ne okozzon veszteséget. A víz mennyiségét a kiindulási anyag tisztasága is befolyásolhatja, mert szennyezett kiindulási anyag használata esetén célszerűen nagyobb mennyiségű vizet alkalmazunk. A találmány szerinti 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz(N-metilkarbamát) yr módosulatának előállításához egy 1—3 szénatomszámú alkohol és víz 1: 1—1: 2 arányú elegyét alkalmazzuk. Ilyen alkoholok lehetnek a metanol, az etanol és a propanolok, vagy ezek elegye. Általában az átkristályosítandó anyagra számított 4—5-szörös mennyiségű vizes alkoholt használunk. A közvetlenül tablettázható új Y2 _m ódosulat előállítását a Yi-módosulat szárításával végezzük. A szárítást 50—100 C° közötti hőfok intervallumban súlyállandóságig célszerű végezni. A találmány szerinti eljárás előnyei az ismertekkel szemben: — a 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz(N-metilkarbamát) 2,6-dihidroximetil-piridin-hidrokloridra számított kitermelése 15—20%-kal nagyobb, — a képződött tercier bázis-hidrokloridja igen kedvező kristályosodó viszonyokat teremt, gyakorlatilag egyszeri vizes kristályosítással is már gyógyászati szempontból megfelelő tisztaságú anyag nyerhető, — meghatározott arányú és meghatározott koncentrációjú vizes alkohol elegyből történő, átkristályosítással és szárítással sikerült olyan új kristálymodifikációjú terméket előállítani (Y2-módosulat), amely lehetővé teszi az alapanyagnak közvetlen tablettázását. Tekintve az ilyen készítmények gyógyászati fontosságát és a nagy menynyiségben történő felhasználását, ez az előny a gyártástechnológia gazdaságossága szempontjából igen lényer ges. A fenti előnyök a találmány szerinti eljárás gazdaságosságát és ipari értékesítés lehetőségét biztosítják. 5 A példákban előállított anyagok tisztaságát vékonyrétegkromatográfiás és UV spektrofotometriás módszerrel végezzük. A vékonyrétegkromatogramot aktivált Kieselgehl G rétegen etilacetát: kloroform: etanol =6:2: 1 aránya 10 elegyében készítettük. Az előhívást jódgőzzel végeztük. A 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz(N-metilkarbamát) Rf értéke = 0,4. UV spektrofotometriás meghatározás: R}^, = 165— 175/263 nm-en etanolos oldatban történt. 15 A hatóanyag tartalmat jégecetes oldatban kristályibolya indikátor mellett 0,05 N perklórsavas titrálással határoztuk meg. A tablettázhatóság szempontjából fontos kristálymorfológiai és kristályoptikai vizsgálatokat 20 Leitz: „Panphot" és Zeiss: „Polmi A" polarizációs mikroszkóppal végeztük, a mikrofelvételeket a fenti mikroszkóppal és Exacta Varex fényképezőgéppel készítettük, a DTA, DTG-görbék felvételét Erdey—Paulik-féle 25 differenciál temograviméterrel, a röntgendiffraktogramok felvételét „Siemens: Kristalloflex—4" röntgendiffraktométerrel végeztük. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik: 1. példa a) 15,7 g (0,1 gmól) 2,6-dihidroximetil-piridin-hidro-35 kloridot 176 ml acetonitrilben szuszpendalunk, majd 20,8 ml (0,15 gmól) trietilamint adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyhez 20—25 °C-on 13 ml (0,22 gmól) metilizocianátot csepegtetünk. A reakcióelegyet 20—30 C° között egy órát keverjük, ezt követően 3 órát forraljuk, 40 majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 35—40 g szürkés kristályos anyagot kapunk, mely 2,6--dihidroximetil-piridin-bisz(N-metilkarbamát) és trietilamin-hidroklorid keveréke. A kapott terméket 80 ml forró vízben oldjuk, 2 g aktív szénnel 30 percig forrón 45 derítjük és szűrjük. Lehűtés után a kristálypépet 0—5 C° között három órán keresztül keverjük, majd szűrjük. A szűrt anyagot 50—60 C°-on szárítjuk. 23,3 g 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz(N-metilkarbamát)-ot kapunk, mely az elméleti mennyiségnek 94,4%-a. 50 A termék olvadáspontja 134—135 C°, anyagtartalma U V spektrofotometriás módszerrel meghatározva 99,8%, vékonyrétegkromatográfiás módszerrel vizsgálva egységes. b) A fentiek szerint kapott 23,3 g terméket 46,6 ml 55 metanol és 46,6 ml víz elegyében forrásponton oldjuk, majd a teljes oldódás után lassú keverés közben — külső hűtés nélkül — lehűlni hagyjuk. 48—50 C°-on megindul a kristályosodás. Ha az elegy hőmérséklete 35 C° alá csökkent, külső hűtéssel 0—5 C°-ra hűtjük és ezen a hő-60 mérsékleten körülbelül 8 órát állni hagyjuk, majd szűrjük (Yi-módosulat). 50—100 C°-on történő szárítás után 22,65 g közvetlenül tablettázható, y2 -módosulatú 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz(N-metilkarbamát)-ot kapunk, mely a gyógyszeralapanyag minőségi előírásainak meg-65 felel. A kristályosítás kitermelése 95,7%, s az így kapott 5
