171664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás közvetlenül tablettázható, gamma 2-kristálymódosulatú 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz/N-metilkarbamát/ előállítására

3 171664 4 nősen a monokarbamát-származék mennyisége jelentősen megnő. A fentiek alapján a 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz(N-metilkarbamát) ipari előállítására a szakirodalom szerint a legjobb eljárás teljes részletességében a következő (1 396 624 számú francia szabadalmi leírás 1. példa): a 2,6-dihidroxi-metil-piridint mintegy tízszeres mennyiségű piridinben oldják és 1,5 mólfeleslegben alkalmazott metilizocianáttal szobahőmérsékleten 12 órán át állni hagyják, majd a reakció teljessé tételére az elegyet 3 órán át forralják. A piridint vákuumban ledesztillálják és a maradékot metanolból kristályosítják. A leírás szerint ily módon közel kvantitatív kitermeléssel, 134 C° olvadáspontú terméket kapnak. A fenti szabadalmi leírás szerint oldószerként benzolt, toluolt, klórbenzolt, acetonitrilt, kloroformot, tetrahidrofuránt és piridint alkalmaznak. Ha szükséges katalizátort is lehet használni, erre a célra tercier aminők, trimetil-, trietilamin, N-alkil-piperidin és piridin alkalmasak. Az irodalom ismeretében úgy tűnik, hogy a megfelelő alapanyagok, a 2,6-dihidroximetil-piridin és például a metilizocianát birtokában a 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz(N-metilkarbamát) iparilag könnyen előállítható és mivel az irodalom további utalást nem tartalmaz, a szakembernek fel kell tételeznie, hogy az elkészített és tisztított termék minden további nehézség nélkül, az ismert módszerekkel tabletták elkészítésére felhasználható. Ezzel szemben a gyakorlati megvalósítás során számos nehézség jelentkezik. A fentiekben ismertetett módszerekben az egyik kiindulási anyag minden esetben a 2,6-dihidroximetil-piridin bázis, annak ellenére, hogy az irodalomból ismert ipari módszerekkel (14 222/43 számú japán szabadalmi leírás) ezen vegyület hidrokloridját kapják. A (sósavas) sóból történő bázisfelszabadításra két eljárás ismert: a bázis felszabadítható ioncserélőgyantával vagy tömény alkálifémhidroxid-oldattal. A 14 222/43 számú japán szabadalmi leírás szerint a bázist alkálifém-hidroxiddal szabadítják fel, mert az ioncserélőgyantás módszert nem tartják iparilag megvalósíthatónak. Az alkálifém-hidroxiddal a bázist oly módon szabadítják fel, hogy a 2,6-dihidroximetil-piridin-hidroklorid tömény vizes oldatához derítés és hűtés után tömény nátriumhidroxid-oldatot adnak. A leírás szerint ilyen esetben a bázis nagy része kiválik és szűrhető. A vizes oldatból, a bázis jó vízoldékonysága miatt visszamaradó anyagot etilacetátos extrakcióval lehet kinyerni, és az így kapott másodtermék csak metanolos kristályosítás után használható fel. A kitermelés a szabadalmi leírás szerint 90%. Annak ellenére, hogy ezen eljárás megadott kitermelése jó, ipari megvalósítása nem egyszerű. Tíz különböző technológiai művelet szükséges a bázis felszabadításához és kinyeréséhez. Nagyobb méretekben csökken a kinyerhető bázis mennyisége és nehézséget okoz az igen tömény oldat szűrése is. (A jó kitermelés eléréséhez többször kell extrahálni, ennek ellenére sem sikerült a leírásban megadott 90%-os nyeredéket reprodukálnunk.) A feldolgozásnál nehézséget okoz a vizes oldatból kiszűrt bázis szárítása, tekintettel bomlékonyságára és a visszamaradó nedvességre, mely a reakciópartnerként használt izocianátot részben bontja (Houben—Weyl, Methoden der organischen Chemie, 8. 131). További nehézséget jelent az ismert módon készített 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz(N-metilkarbamát)-ból a 5 megfelelő minőségű tablettát elkészíteni. Az idézett szabadalmi leírások csak a hatóanyag előállítási eljárását ismertetik, de nem adnak utalást a gyógyszer kikészítésére vonatkozóan. A szabadalmi leírások szerinti metanolos átkristályosítással nyert igen laza, egyenetlen 10 szemcsezettségű, kis térfogatsúlyú, porszerű anyagot nem lehet egyszerűen közvetlenül tablettázni. Az általános gyakorlat szerint ilyen esetekben nedves granulálási alkalmaznak, a hatóanyagot töltő- és ragasztóanyagokkal homogenizálják, megnedvesítik, majd összegyúrják. 15 A tésztaszerű masszát granulálják és szárítják. A megszárított anyagot regranulálják, a tablettázáshoz szükséges egyéb segédanyagokkal összekeverik, majd tablettázzák. 20 Ha a szabadalmi leírások szerint, a metanolból kristályosított terméket a granulátum készítéséhez megnedvesítjük, a gyúrás közben erős hőfejlődés lép fel, az anyag cementálódik, s ez a további feldolgozást megakadályozza. A cementálódást meg lehet gátolni a szo-25 kásosnál nagyobb mennyiségű nedvesítőszer alkalmazásával, de ez a granulátum készítésénél és szárításánál okoz újabb nehézséget. Ily módon tehát megfelelő szétesésű tablettát készíteni csak igen hosszadalmas, költséges módszerrel lehet. 30 A hatóanyag ezen anomális viselkedését vizsgálva megállapítottuk, hogy a 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz(N-metilkarbamát) 2 mól vizet képes kristályvíz formájában megkötni. Ezt termogravimetriás mérésekkel iga-35 zoltuk, de erre utal a vízzel való gyúrásnál tapasztalt erős hőfejlődés is. A kristályvíz felvétele okozza a tablettázásnál tapasztalt nehézségeket is, nevezetesen a gyúrásnál fellépő erős hőfejlődést és cementálódást, valamint az elkészült tabletta rossz szétesését. Ismeretes 40 ugyanis, hogy a jó tablettazhatósagnak és a tabletta jó szétesésének egyik feltétele az adalék anyagként használt keményítő által adszorptíve megkötött víz mennyisége, melyet a granulátum megfelelő szárításával lehet beállítani. A szükséges nedvességtartalmat (keményítőre 45 számított 15—20%) jelen esetben nem lehet egyszerű szárítással biztosítani, mert a szárítás alatt a keményítő adszorptíve kötött vize hamarabb távozik el, mint az alapanyag kristályvize, ezért rossz a tabletta szétesése. 50 Tapasztalataink szerint az irodalomtól eltérő módon, vízből történő kristályosítással sem kapható a tablettázhatóság szempontjából kedvezőbben viselkedő anyag. A 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz(N-metilkarbamát)nak a 2,6-dihidroximetil-piridin hidrokloridjából és 55 metilizocianátból történő előállítására végzett kísérleteink során azt találtuk, hogy nem szükséges a 2,6-dihidroximetil-piridin-bázist savaddíciós sójából előzetesen felszabadítani, és a bázist izolálni abban az esetben, ha a katalizátorként ajánlott tercierbázist molárisán 60 nagyobb mennyiségben alkalmazzuk. Ily módon a vártnál rövidebb idő alatt játszódik le a reakció, és a 2,6--dihidroximetil-piridin hidrokloridja is reakcióba vihető. Továbbá azt is találtuk, hogy ha a nyers 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz(N-metilkarbamát)-ot 4—5-szörös 65 mennyiségű 1—3 szénatomszámú alkohol és víz 1: 1— 2