171664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás közvetlenül tablettázható, gamma 2-kristálymódosulatú 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz/N-metilkarbamát/ előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1976. I. 24. Közzététel napja: 1977. VIII. 27. Megjelent: 1978. IX. 30. (Rí—584) 171664 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 213/55 C 07 D 213/56 Feltalálók: dr. Sprung Magda oki. vegyész, oki. gyógyszerész 15%, dr. Tóth József oki. vegyész 14%, Kovatsits Máté oki. vegyész 11%, dr. Sztrókay Kálmán egyetemi tanár 10%, Szén Tamás oki. vegyészmérnök 10%, dr. Görgényi Ákosné sz. Kiss Katalin oki. vegyészmérnök 10%, Boór Lajosné sz. Mezei Anna oki. vegyész 10%, dr. Forgách Lilla orvos 10%, dr. Szabó Judit oki. gyógyszerész 5%, Kruzics Istvánné oki. vcgycsz 5/o» Budapest Tulajdonos: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., Budapest Eljárás közvetlenül tablettázható, / -kristálymódosulatii 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz(N-metilkarbamát) előállítására i A találmány tárgya új eljárás 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz(N-metilkarbamát) előállítására; részletesebben a találmány közvetlenül tablettázható 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz(N-metilkarbamát) előállítására vonatkozik. A találmány kiterjed továbbá a fenti vegyü- 5 let új előnyös kristálymodifikációinak előállítására is. A gyógyászatban az utóbbi években érrendszeri megbetegedések gyógyítására igen elterjedten használják a 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz(N-metilkarbamát)-ot. A 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz(N-metilkarbamát) 10 előállítására több eljárás ismeretes, melyeknek közös jellemzője, hogy minden esetben 2,6-dihidroximetil-piridin-bázist használnak kiindulási anyagként. A 258 953 számú osztrák szabadalmi leírás szerint a 2,6-dihidroximetil-piridint metilaminnal és foszgénnel 15 reagáltatják. A reakciót oldószeres közegben tercier amin katalizátor jelenlétében, maximálisan szobahőmérsékleten végzik. A 258 954 számú osztrák szabadalmi leírás szerint a 2,6-dihidroximetil-piridint oldószer jelenlétében 0— 20 150 C° közötti hőmérsékleten N-metil-karbaminsavkloriddal vagy N-metil-karbaminsav-észterrel reagáltatják. Savklorid esetében katalizátorként tercier bázist, észter esetében kénsavat, toluolszulfonsavat vagy fémalkoxidokat használnak. 25 A 258 955 számú osztrák szabadalmi leírás szerint a 2,6-dihidroximetil-piridint először oldószerben tercier bázis katalizátor jelenlétében 0—100 C° közötti hőmérsékleten klórhangyasav-ariiészterrel reagáltatják. A keletkezett 2,6-dihidroximetil-piridin-arilhangyasav-észtert 30 oldószerben 0—100 C° közötti hőmérsékleten metilaminnal reagáltatják. A 753 219 számú belga szabadalmi leírás'szerint a 2,6-dihidroximetil-piridint N-metilkarbaminsav-fenilr észterrel nátriumacetát jelenlétében triklórbenzolban 80—90 C°-on reagáltatják. Az 1 396 624 számú francia szabadalmi leírás szerint a 2,6-dihidroximetil-piridint oldószerben, tercier amin katalizátor jelenlétében metilizocianáttal reagáltatják. Hasonló eljárást ismertet a 7286/49 számú japán szabadalmi leírás is, de ennél az eljárásnál oldószerként vizet, katalizátorként nátriumhidroxidot használnak. A fenti szabadalmi leírásokban ismertetett eljárásoknál a 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz(N-metilkarbamát)ot a reakcióelegyből vákuumban történő oldószermentesítéssel és a nyers termék metanolból való kristályosításával nyerik ki. Az ismert eljárásokat vizsgálva egyértelműen megállapíthatjuk, hogy az ipari megvalósítás szempontjából a legelőnyösebbnek az 1 396 624 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett metilizocianátos módszer látszik. Ennek az eljárásnak az az előnye, hogy egylépéses reakcióban a 2,6-dihidroximetil-piridint a nagyiparilag gyártott és könnyen hozzáférhető metilizocianáttal észterezik. A reakció kivitele egyszerű, kitermelése a legjobb és az ily módon előállított nyerstermék tartalmazza a legkevesebb szennyező mellékterméket. Ezért nem célszerű a viszonylag egyszerűbbnek látszó 7286/49 számú japán szabadalmi leírásban megadott eljárás alkalmazása, mert kísérleteink szerint a melléktermékek, külö-171664 1