171663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 14-(szubsztituált-metil)-vinkán-származékok előállítására

11 171663 12 donságukat kísérleti állatokon, így patkányokon és kutyákon ki lehet mutatni, és ellentétben egyéb ismert vazoaktív vegyületekkel, meghosszabbodott hatékonysági időtartammal, valamint alacsony toxicitással rendelkeznek. A vegyületek kutyán vérnyomáscsökkentő sajátságot is mutatnak, de ezzel egyidejűleg az életfontos szerveken (szív, agy) átáramló vérmennyiség fokozódik. Az antagonizmus kimutatása klasszikus mérési módszerekkel érkészítményen, illetve gerincvelő-roncsok patkányokon történt. A vegyületek spazmolitikus aktivitással is rendelkeznek, melynek meghatározása az izolált bél klasszikus technikájával történt. Az összes felsorolt vegyület közel azonos vazoaktív és spazmolitikus hatást mutatott. A vegyületek felhasználhatók különböző érszűkülettel járó kórformákban, az érelmeszesedés kezelésében, valamint magas vérnyomás kiegészítő kezelésére. E célból a vegyületek szabad alakban vagy sóik formájában perorálisan, parenterálisan, rektálisan adagolhatok, a napi adag 10—100 mg-ig terjedhet. A dozírozást azonban mindenkor a beteg szükségletei és az orvos tapasztalatai alapján, az adott eset követelményeinek megfelelően választjuk meg. Megjegyezzük, hogy a fentiekben megadott dózisok semmiképpen sem jelenthetik találmányunk vagy alkalmazásának korlátozását. A találmány szerinti vegyületek közbenső termékként is felhasználhatók egyéb értékes, elsősorban farmakológiai hatékonyságú vegyületek előállítására, A találmány szerinti eljárással előállított egy vagy több (I) általános képletű vegyületet, illetve ezek szűkebb körébe eső (la) és/vagy (Ib) általános képletű epimereket — mely képletekben X jelentése hidrogénatom, adott esetben 1'—4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált benzolszulfoniloxi-csoport, tiocianát-csoport, azido-csoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkil-, 2—4 szénatomos alkenil-, 5—7 szénatomos cikloalkil, fenil-(1—4 szénatomos)-alkil-csoporttal, 1—4 szénatomos alkanoil-, 1—4 szénatomos alkiloxikarbonil-csoporttal, aminokarboimido-csoporttal mono-, illetve diszubsztituált amino-csoport, mimellett az alifás szénhidrogén-csoportok a közbezárt nitrogénatommal együtt öt-, hatvagy héttagú telített vagy telítetlen, adott esetben egy további nitrogén, oxigén vagy kén heteroatomot tartalmazó gyűrűt képezhetnek —, mint hatóanyagot a gyógyászatban szokásos parenterális, például szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intraperitorreális stb. vagy enterális, például orális, perlinguális, szublinguális, rektális stb. adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal öszszekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként olyan vegyületeket alkalmazhatunk, melyek az új vegyületekkel nem reagálnak, mint például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot, benzilalkoholokat, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, olíva olaj stb., polialkilénglikolokat, vazelint stb. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, elixír, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió stb.) alakban vagy egyéb formában (kenőcs, zselé, krém, púder, aeroszol stb.) készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, oldódást elősegítő szereket, tabletta szétesést elősegítő szereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatilag értékes ismert vegyületeket is tartalmazhatnak. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, mely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). A találmány szerinti eljárás további részleteit az alábbi kiviteli példákban ismertetjük anélkül azonban, hogy oltalmi igényünket a példákban foglaltakra korlátoznánk. A példákban a fokokban megadott hőmérséklet értékeken minden esetben °C értendő. 1. példa Apovinkamin előállítása (kiindulási anyag) 40 g vinkamint 400 ml 98%-os hangyasavban oldunk, az oldatot 110°-on 1,5 órát melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük. A maradékhoz 200 ml telített nátriumkarbonát-oldatot adunk, és az elegyet tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal pH = 9-ig lúgosítjuk. A levált fehér csapadékot szűrjük, desztillált vízzel mossuk, vákuumban foszforpentoxid és tömény kénsav fölött szárítjuk. A kapott terméket abszolút alkoholból kristályosítjuk. A cím szerinti vegyület súlya: 30,20 g. Kitermelés: 80%. Olvadáspont: 160—162°. Az anyalúgból még 6,8 g (17%) cím szerinti vegyületet különíthetünk el. Összkitermelés: 37 g (97%). 2. példa Dezoxivinkamin epimer elegy előállítása (kiindulási anyag) 33,6 g (0,1 mól) apovinkamint 250 ml jégecetben oldunk és 5 g 10%-os csontszenes palládium katalizátorral légköri nyomáson, szobahőmérsékleten, egy ekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezzük (körülbelül 3 óra). A katalizátort az elegyből kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékhoz 250 ml desztillált vizet adunk, az elegyet intenzív keverés mellett tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal lúgosítjuk. A sűrű csapadékos oldatot szűrjük és a szűrőn levő anyagot desztillált vízzel mossuk. Az anyagot vákuumban foszforpentoxid és tömény kénsav fölött szárítjuk. így 33 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 98%. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6.