171662. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új optikailag aktív apovinkaminol származékok és savaddíciós sóik előállítására

3 171662 4 nyomásra, valamint a végtagáramlásra nem, vagy a vinkaminnál kevésbé hatnak, hatásuk tehát szelektívebb a vinkaminénál. A vegyületek felhasználhatók különböző érszűkületteljáró kórformák kezelésére. E célból a vegyületek vagy savaddíciós sóik orálisan, parenterálisan, vagy rektálisan adagolhatok. A napi adag 1—100 mg-ig, előnyösen 10—50 mg-ig terjedhet kisebb részadagokban vagy retard formában beadva. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új optikailag aktív apovinkaminol-származékok és savaddíciós sóik előállítására —• e képletben R 3—12 szénatomos alkilkarbonil-csoportot jelent — oly módon, hogy optikailag aktív apovinkaminolt, valamely 3—12 szénatomos alkán-karbonsavval, vagy e savak reakcióképes származékával, adott esetben katalitikus mennyiségű sav vagy karboxil-csoport aktivátor és/vagy vízelvonószer jelenlétében acilezünk, és a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított acilezett apovinkaminol-származékok 3—12 szénatomos alkilkarbonil-csoportot, éspedig propionil-, izopropionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, hexanoil-, heptanoil-, oktanoil-, nonanoil-, dekanoil-, undekanoil- vagy laurorilcsoportot tartalmaznak. Az acilezési reakció az apovinkaminol primer alkoholos hidroxilcsoportján játszódik le. Acilezőszerként alkalmazhatjuk az előzőkben felsorolt alkilkarbonil-csoportok valamelyikét tartalmazó karbonsavat, savanhidridet, vagy előnyösen a'megfelelő savhalogenidet. Acilezésnél ( — )-apovinkaminolból indulunk és a vegyület forgatási iránya sem az acilezés folyamán, sem az azt követő savaddíciós só képzésénél nem változik. A találmány szerinti eljárás foganatosítási módja szerint az acilezést szerves oldószer, célszerűen valamely klórozott szénhidrogén, vagy valamely alifás keton, vagy piridin, előnyösen metilénklorid, kloroform vagy aceton jelenlétében végezzük. Amennyiben az acilezést savhalögeniddel végezzük, a reakcióban felszabaduló halogénsavval ekvivalens mennyiségű, vagy ahhoz képest kis fölöslegben alkalmazott savmegkötőszert adunk a reakcióelegyhez. Savmegkötőszerként például alkálifémkarbonátot, alkálifémhidrogénkarbonátot vagy szerves bázikus aminokatfalkalmazhatunk. Ha az acilezést alifás karbonsavval végezzük, a reakcióelegyhez katalitikus mennyiségű savat, célszerűen sósavat vagy kénsavat, vagy karboxilcsoport-aktivátort és/vagy vízelvonószert adunk. Karboxilcsoport aktivátorként például halogénezett fenolokat, célszerűen pentaklórfenolt, vízelvonószerként például N,N'-diciklohexil-karbodiimidet használhatunk. Az acilezést — 20 °C és a reakcióelegy forráshőmérséklete közötti, előnyösen 20 és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az acilezési reakció lejátszódása után a reakcióelegy pH értékét valamely bázis, célszerűen valamely alkálifémhidroxid hozzáadásával 8—9-re állítjuk be. A bázist vizes oldat formájában adjuk a reakcióelegyhez, majd a lúgos-vizes és a szerves oldószeres fázist elválasztjuk. A lúgos-vizes fázist további szerves oldószerrel, célszerűen valamely klórozott szénhidrogénnel kivonatoljuk, majd az egyesített szerves oldószeres fázisokból például bepárlással nyerjük ki a terméket. A reakcióterméket kívánt esetben valamely adszorpciós, célszerűen oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Kromatografálásnál adszorbensként például alumíniumoxidot vagy kovasavgélt alkalmazhatunk. A tisztítandó vegyületet oldatban, célszerűen benzolban vagy valamely alifás alkoholban vagy a kettő elegyében oldva 5 kromatografáljuk. A kromatográfiás oszlopról a terméket ugyanazzal az oldószerrel eluáljuk, melyben a tisztítandó vegyületet feloldottuk. 20—50 ml-es eluátum frakciókat fogunk fel, és a terméket tartalmazó frakciókat vékonyrétegkromatográfiás módszerrel azonosítjuk. 10 Az acilezett terméket tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A kapott terméket kívánt esetben gyógyászati felhasználásra alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk. Szervetlen savaddíciós sók közül a klórhidrát, szulfát és foszfátsó, szerves savaddíciós sók kö-15 zül a tartarát, szukcinát, citrát, és aszkorbát sók a legelőnyösebb tulajdonságúak. Sóképzésnél a savkomponenst etiléteres vagy acetonos oldat formájában adjuk az olajos konzisztenciájú acilezett származékhoz. A sóképzést 3—5 pH értéken végezzük. 20 A vegyületek olvadáspontját Boetius készüléken, a fajlagos forgatóképességet Perkin—Elmer 141 polariméteren, az infravörös színképet Perkin—Elmer 257 spektrométeren határozzuk meg. 25 A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületeket, vagy azok gyógyászati felhasználásra alkalmas sóit szelektív hatású agyi értágító készítménnyé alakítjuk. 30 Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állítjuk elő. Az orális készítmények adott esetben töltőanyagként például tejcukrot és/vagy keményítőt, kötő- vagy granulálóanyagként zselatint, különböző cellulóz-származékokat, ke-35 ményítő csirizt vagy polivinilpirrolidont, szétesést elősegítő anyagként burgpnyakeményítőt, mikrokristályos cellulózt, ultraamilopeptint vagy formaldehid-kazeint, csúsztató anyagként talkumot, sztearinsav-származékokat vagy kolloidális kovasavat tartalmaznak. A ható-40 anyagot a töltő-és segédanyagokkal összekeverjük és nedves granulálással, majd azt követő préseléssel tablettává alakítjuk. A tablettát adott esetben osztórovátkával látjuk el. 45 A tablettát kívánt esetben különböző védő, színező, ízesítő és aromaanyagok felhasználásával drazsírozhatjuk, illetve kapszula előállítása esetén a hatóanyag, a vivő- és/vagy segédanyagok keverékét kemény zselatin kapszulába töltjük. 50 Rektális adagoláshoz a hatóanyagot megolvasztott vivőanyag masszába — például növényi zsiradékok, keményített növényi olajok, 12—18 szénatomos zsírsavak trigliceridjeinek olvadékába — keverjük, majd öntéssel kupakot készítünk. 55 Injekciós adagoláshoz a hatóanyagot adott esetben oldásközvetítők, mint például Tween 20, Tween 60, Tween 80 jelenlétében desztillált vízben és/vagy rövid szénláncű alifás alkoholokban vagy glikoléterekben oldjuk. Az injekciós oldathoz adott esetben konzerváló sze-60 reket (p-oxibenzoesav-észtereket vagy benzilalkoholt), antioxidánsokat (aszkorbinsavat, tokoferolt, vagy nátriumpiroszulfátot), továbbá komplexképző, puffer és egyéb segédanyagokat adagolunk. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szem-65 léltetjük: 2