171660. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oktahidro-indolo(2,3-a)kinolizinek, sztereoizomerjeik és sóik előállítására
5 171660 6 lezajlása szempontjából nem döntő jelentőségű, ezek elsősorban az alkalmazott kiindulási anyagok reakcióképességétől függnek. A reakciót általában 0 °C körüli hőmérsékleti értéken végezzük és a reaktánsok elegyítése után az elegyet körülbelül 15 perc és körülbelül 3 óra közötti ideig keverjük. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy valamely (IV) általános képletű vegyület — mely képletben R2 és R 3 jelentése a fentiekben megadottal egyező — valamely iners oldószerben, előnyösen egy alifás alkoholban, szuszpendáljuk, a szuszpenziót 0 °C körüli hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten adagoljuk hozzá a bórhidridet, előnyösen nátriumbórhidridet, apró részletekben. A reakcióelegy feldolgozását ismert műveletekkel végezzük, például a reakcióelegy megsavanyítással történő megbontásával, betöményítésével, a maradék vizes oldásával, meglúgosításával, egy iners szerves oldószerrel történő extrahálásával, az extraktum szárazra párolásával. Abban az esetben, ha a redukciót katalitikusan aktivált hidrogénnel végezzük, hidrogénező katalizátorként főleg a mellékcsoportbeli fémeket, mint amilyenek a palládium, platina, nikkel, vas, réz, kobalt, króm, cink, molibdén, wolfram stb., valamint ezek oxidjait és szulfidjait használjuk. Az alkalmazott katalizátorokat például úgy állíthatjuk elő, hogy nem változó oxidjaikat közvetlenül a reakcióedényben hidrogénnel redukáljuk. Ezt az eljárást alkalmazhatjuk akkor, ha finom eloszlású platinát vagy palládiumot használunk katalizátorként. Alkalmazhatunk olyan katalizátorokat is, melyeket valamely biner ötvözetből a partner savas vagy lúgos kioldásával állítottak elő, mint amilyen például a Raney-nikkel. A katalitikus hidrogénezést olyan katalizátorok jelenlétében is elvégezhetjük, amelyeket előzőleg valamely hordozó felületére csaptak ki, miáltal a drága nemesfémnek csak lényegesen kisebb mennyisége szükséges a kívánt redukcióhoz. Ilyen hordozók lehetnek például a szén, elsősorban a csontszén, szilíciumdioxid, alumínium-oxid, az alkáliföldfémek szulfátjai és karbonátjai. A találmány szerinti katalitikusan aktivált hidrogénnel végzett redukcióhoz előnyösen palládiumot, célszerűen csontszenes palládiumot vagy Raney-nikkelt használhatunk katalizátorként, azonban a katalizátor kiválasztása mindenkor a hidrogénezendő anyag tulajdonságaitól és a reakciókörülményektől függ. A katalitikus hidrogénezést valamely, a reakció szempontjából iners oldószerben, mint amilyenek az alkoholok, etilacetát, jégecet stb., illetve a fenti oldószerek elegyeiben végezzük. Oldószerként legelőnyösebbnek az alifás alkoholok, mint amilyen a metanol, etanol stb. bizonyultak. Amennyiben platina-oxid katalizátort használunk, előnyösen semleges vagy inkább savas közegben, dolgozunk, amennyiben Raney-nikkel katalizátort használunk, előnyösen semleges vagy alkalikus közegben dolgozunk. A találmány szerinti katalitikus hidrogénezés hőmérséklete, az alkalmazott nyomás és a reakcióidő a kiindulási anyagoktól függően széles körben változhat, azonban előnyösen szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson, a hidrogénfelvétel megszűnéséig végezzük a hidrogénezést. A hidrogénfelvétel ideje körülbelül 10 perctől 5 óráig terjedhet. A reakcióelegy feldolgozását ismert módon végezzük, például úgy, hogy a hidrogénfelvétel megszűnése után a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A találmány szerinti katalitikusan aktivált hidrogén-5 nel végzett redukció egyik előnyös foganatosítási módja szerint például úgy járunk el, hogy a vízzel és a hidrogénezésnél alkalmazott oldószerrel, előnyösen metanollal kimosott katalizátort, előnyösen csontszenes palládiumot, először előhidrogénezzük, majd hozzáöntjük a 10 (IV) általános képletű vegyületnek vagy sójának a fenti oldószerrel készült oldatát és előnyösen szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezünk. A reakcióelegy feldolgozásakor a terméket rendsze-15 rint kristályos alakban kapjuk meg. Abban az esetben azonban, ha amorf port vagy olajat kapunk, ezt rendszerint könnyen kristályosíthatjuk a szerves kémiában szokásos oldószerekkel, például alifás alkoholokkal, mint amilyen a metanol, etanol, izo-propanol, alifás 20 éterekkel, mint amilyen a dietil-éter stb. A redukció után kapott (I) általános képletű vegyületek — mely képletben Rí jelentése a (III) általános képletnél megadott R3 jelentésével egyező, R 2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport és X jelentése az R2 25 szubsztituenshez képest cisz- és transz-helyzetű hidrogénatom—izomer keverékét, adott esetben rezolválás után valamely szokásos fizikai módszerrel, például valamely szerves oldószerben, célszerűen valamely kis szénatomszámú alifás karbonsavészterben, vagy halo-30 génezett alifás szénhidrogénben, vagy kis szénatomszámú alifás éterben vagy alkoholban, előnyösen metanolban, etanolban vagy izopropanolban vagy a fenti szerves oldószerek elegyében végzett frakcionált kristályosítással választjuk el. 35 Elvégezhetjük azonban a két izomer elválasztását egyéb, egymástól eltérő fizikai tulajdonságuk, célszerűen a különböző Rf értékek alapján is, például preparatív rétegkromatográfia alkalmazásával, mely elválasztás azon alapul, hogy a transz izomer Rt értéke nagyobb, 40 mint a cisz izomeré. Adszorbensként célszerűen Merck PF2 54 +366 jelzésű szilikagélt használunk, futtatószerként pedig különböző oldószerkombinációk jöhetnek szóba, mint például benzol-metanol, előnyösen 14: 2 arányú elegye [Halpaap, H.: Chemie-Ing.-Techn. 35, 488 45 (1963)]. Az (I) általános képletű bisz és transz izomerek elkülönítésénél a találmány szerinti eljárás egy másik változata értelmében úgy is eljárhatunk, hogy a redukciós lépés után kapott (I) általános képletű cisz és transz 50 izomer keveréket — mely képletben Rt jelentése a (III) általános képletnél megadott R3 jelentésével egyező, R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport és X jelentése az R2 szubsztituenshez képest cisz- és transz-helyzetű hidrogénatom — adott esetben rezolválás után 55 hidrolizáljuk, és az így szabad karbonsav formájában előállított (I) általános képletű izomer keveréket — mely képletben Rt jelentése hidroxil-csoport, R 2 és X jelentése a fent megadottakkal egyező — kívánt esetben, esetleges rezolválás után, frakcionált kristályosításnak 60 vetjük alá. Azt tapasztaltuk, hogy a szabad karbonsavak frakcionált kristályosítása cisz és transz izomerekké különösen jól végbemenő folyamat, továbbá a szabad karboxil-csoport egyúttal előnyös lehetőséget biztosít valamely optikailag aktív bázissal történő rezolválásra. 65 A frakcionált kristályosítást cisz és transz izomerekké 3
