171659. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás ergolinvázas alkaloidok kinyerésére és szelektív elkülönítésére

5 171659 6 alifás karbonsavat tartalmaz. Kis szénatomszámú alkanolként metanolt, etanolt alkalmazhatunk, célszerűen etanolt használunk. 1—6 szénatomszámú, telített alifás karbonsavként valamely helyettesítetlen vagy halogénatommal helyettesített egy vagy több értékű karbonsavat alkalmazunk. A halogénatom klór-, bróm-, jódatom lehet, előnyösen klóratommal helyettesített alifás karbonsavat használunk. A karbonsavak például a következők lehetnek: hangyasav, ecetsav, monoklórecet sav, propionsavak, oxálsav stb. A felsorolt alifás karbonsavak bármelyike jó eredménnyel alkalmazható, előnyösen azonban hangyasavat, ecetsavat vagy monoklórecetsavat használunk. A fenti módon készült oldatot ezután valamely az oldószerelegyben nem, vagy gyakorlatilag nem oldódó, telített szénhidrogénnel kivonatoljuk. Telített szénhidrogénként a definiált forráspontú 6—8 szénatomszámú cikloalifás és alifás 5—8 szénatomszámú telített szénhidrogének jönnek számításba. Ilyen alifás szénhidrogének lehetnek például a n-pentán, n-hexán, n-heptán, n-oktán stb., előnyösen n-hexánt használunk. Cikloalifás telített szénhidrogénként például ciklohexánt, cikloheptánt, ciklooktánt, vagy metil-ciklohexánt, célszerűen ciklohexánt vagy metil-ciklohexánt alkalmazhatunk. Az alkaloid oldat kivonatolásához használt szénhidrogénnel szemben csupán az a követelmény, hogy az ergolinvázas vegyületeket ne oldja, másrészt ezen alkaloidokkal ne lépjen reakcióba, és a zsírok és egyéb szennyezések oldhatósága a maximális legyen. A kivonatolás befejezése után a két fázist elválasztjuk. A felső szénhidrogén fázis a fentiekben említett kísérő anyagokat (zsírokat, pigmenteket stb.), az alsó fázis az értékes ergolinvázas alkaloidokat, illetve azok savaddíciós sóit és az első kivonatolás során az oldatba került kísérőanyagok kis részét tartalmazza. Ezen alsó fázist ammóniumhidroxid oldattal, célszerűen tömény ammóniumhidroxid oldattal 7,5—10,0, előnyösen 8—9 pH-értékig meglúgosítjuk. Az ily módon szabad bázis alakjában oldatban levő ergolinvázas alkaloidokat olyan oldószereleggyel kivonatoljuk, amelyben az alkaloidok megoszlása az oldószer felé a legjobb. Ilyen oldószerelegy valamely klórozott szénhidrogén és 2—4 szénatomszámú alkanol elegye lehet. Klórozott szénhidrogénként például diklóretánt vagy előnyösen kloroformot, 2—4 szénatomszámú alkanolként etanolt, propanolokat butanolokat, előnyösen izopropanolt alkalmazhatunk. Az oldószerelegyben minden esetben a klórozott szénhidrogén aránya a magasabb, és ez az arány 1: 0,1—0,5. A fenti klórozott szénhidrogén-alkanol kivonatot vagy egyesített kivonatokat ezután csökkentett nyomáson, 50 C° alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk. A szárazmaradék együtt tartalmazza a vízoldható és vízben nem oldódó ergolinvázas alkaloidokat. A szárazmaradékot ezután valamely klórozott szénhidrogénben, mint például kloroformban, diklóretánban stb. oldjuk, majd valamely 1—4 szénatomszámú telített alifás karbonsav híg vizes oldatával kivonatoljuk. 1—4 szénatomszámú alifás karbonsavként hangyasavat, ecetsavat, vagy halogénatommal helyettesített alifás karbonsavat használunk. Halogénatom helyettesíthető klór-, bróm-, jódatom, előnyösen klóratom, halogénatommal helyettesített alifás karbonsav, célszerűen monoklórcetsav lehet. A híg vizes oldat savkoncentrációja 20%-ig terjedhet, előnyösen 10% alatti és 2% feletti savkoncentrációt alkalmazunk, ily módon biztosítjuk, hogy az ergolinvázas alkaloidok klórozott szénhidra -génes oldatából csak a vízoldható ergolinvázas alkaloidok kerüljenek a híg savas vizes fázisba. Ezen kivonatolást célszerűen 2—3 ízben megismételjük. A fázisokat 5 elválni hagyjuk. Az egyesített savas-vizes fázis pH-értékét tömény ammóniumhidroxid oldattal 8—10, előnyösen 9-re állítjuk, majd az oldatban bázis alakjában jelen levő vízoldható ergolinvázas alkaloidot 1: 0,1—0,5 arányú 10 kloroform-izopropanol elegyével extraháljuk, ezt követően ismert módszerekkel feldolgozzuk, adott esetben savaddíciós sóját képezzük. A klórozott szénhidrogénes fázist, amely a vízben nem oldódó ergolinvázas alkaloidokat és a még jelen-15 levő kismennyiségű szennyezéseket tartalmazza, tömény ammóniumhidroxid oldattal egy vagy több ízben kirázzuk. Ezen extrakcióval a szennyezéseket távolítjuk el. A klórozott szénhidrogén fázist csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, ezt követően ismert módszerekkel 20 feldolgozzuk, adott esetben savaddíciós sóját képezzük. A találmány szerinti eljárás előnyei az alábbiak: 1. Az eljárás rendkívül egyszerű és könnyen megvalósítható. 2. Az eljárással a vízoldható és vízben nem oldódó 25 ergolinvázas alkaloidok egy lépésben, eddig el nem ért hatásfokkal kivonatolhatok. 3. Az ergolinvázas alkaloidok a kísérőanyagoktól (zsírok, pigmensek, ballasztanyagok) rendkívül egyszerűen, veszteség nélkül választhatók el. 30 4. A vízoldható és vízben nem oldódó peptid alkaloidok igen egyszerű módszerrel és nagy szelektivitással különíthetők el. 5. Az alkaloidok eddig nem ismert jó kitermeléssel USP XVIII. (United States Pharmacopoea XVIII.) 35 minőségben állíthatók elő. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik: 40 1. példa A 155.148 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint kapott 1 kg [0,26% ergotamint — 45 ergotaminint és 0,02% ergometrint tartalmazó] anyarozs őrleményt erős keverés mellett, szobahőmérsékleten 4 liter etilacetát és 0,25 liter tömény ammóniumhidroxid oldat elegyével kivonatolunk. A kivonatolt drogot leszűrjük, majd a műveletet kétszer 2 liter etilacetáttal 50 megismételjük. Az egyesített kivonatokat csökkentett nyomáson, 50 C°-on oldószermentesítjük. 103 ml sűrűn folyós maradékot kapunk, amelyet 0,1 liter etanol, 0,05 liter jégecet és 0,05 liter víz elegyében feloldunk, majd az oldatot 0,25 liter ciklohexánnal kirázzuk. A két 55 fázist elválni hagyjuk, az alsó vizes fázist 0,1 liter ciklohexánnal újra kirázzuk, a fázisokat elválni hagyjuk. Az alkaloidokat tartalmazó, alsó vizes fázist tömény ammóniumhidroxid oldattal 8—9 pH értékre lúgosítjuk, ezután 0,1 liter kloroform-izopropanol 4: 1 ará-60 nyú elegyével kivonatoljuk. A két fázist elválasztjuk, majd a kivonatolást azonos mennyiségű és arányú oldószerrel megismételjük. Az Így kapott kloroform-izopropanol oldatokat egyesítés után csökkentett nyomáson, 50 C°-on szárazra pároljuk. 5,2 g szárazmaradékot ka-65 punk. 3