171587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás őj tiazolidin- és perhidro- 1,3-tiazin- származékok előállítására
171587 A fenti eljárással korábban számos, az I általános képletű vegyületekkel rokon szerkezetű -a tiazolidin-, illetve perhidro-1,3-tiazingyűrű nitrogénjén aJkil-csoporttal helyettesített- tiazolidin, illetve perhidro-1,3-tiazin-származékot állítottak elő (lásd pl.Helv. 49, 807, 2408 (1966), ibid., 50, 2563 (1967), ibid., 52, 255 (1967), Bull. 1965, 2120, valamint a 2 017 969 számú NSZK-beli közrebocsátási iratot). A jelen találmány szerinti eljárással előállított, a tiazolidin-, illetve a perhidro-1,3-tiazin-gyűrű nitrogénjén bázikus dialkilamino-alkil-szubsztituenseket tartalmazó I általános képletű vegyületek azonban eddig még nem voltak ismertek. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek meglepő módon értékes élettani hatással rendelkeznek. így egyes képviselőik diuretikus és szaluretikus, mások hipnotikus, antikonvulzív, ü-5 letve antidepresszáns hatásúak. Az I általános képletű vegyületek különösen előnyösen alkalmazhatók nem toxikus savakkal képzett sóik formájában, pl. klórhidrátok, ma-10 leátok, fumarátok, laktátok, citrátok, etánszulfonátok és hasonlók alakjában. Néhány I általános képletű vegyület diuretikus és szaluretikus hatását az I. táblázattal mutatjuk be. I. Táblázat Néhány I általános képletű tiazolidin- és perhidro-tiazin-származék diuretikus hatása patkányokon Dózis mg/kg p.o. Vizelet mennyisége Vizelet elektrolit tartalma Vegyület Dózis mg/kg p.o. mg/kg 5 óra T-C T/CT Na+ K + mmól/kg/5 < 5ra Na+ /K + i CTNa+K* 2(2.6-Dknetil-fenil)-irnino-3--(2-dimetilamino-etil)-tiazolidin 25 5 40,37 9,68 36,04 7,14 3,58 1,12 0,43 1,50 2,60 0,76 2-(2,4,6-Trimetil-fenií)-imino-3--(2-dimetilamino-etil)-tiazolidin 25 5 8,91 4,78 6,73 0 0,5 í 0,52 0,51 0,78 1,00 0,74 2^(2,4,6-Triinetil-fenil)-imino-3--(2-metil-3-dimetilamino-propil)'tiazülidisi 25 5 11,76 9,19 9,58 5,26 2,64 0,77 0,51 0,91 1,51 0/71 2-( 1 -Fenil-etil)-imino-3-(2--metil-3-dinietüamino-propil)•tiazolidin 25 5 10,06 14,60 12.97 7,00 3,52 1,07 0,55 1,15 1,96 0,71 CT (6-Klór-7-szulfamil-1,2,4--benzotiadiazin-1,1-dioxid) 6 7,64 1,99 1,72 1,19 1,97 1,44 0,68 Jelmagyarázat: T = tesztanyag, C = kontroll, CT = Klorotiazid A táblázatból megfigyelhető, hogy e vegyületek 50 diuretikus és szaluretikus aktivitása meghaladja a referens vegyületként használt klorotiazid (6-klór•^-szulfamil-l^^-benzotiadiazin-l,! -dioxid) CM. Kagawa és J. Kaim szerint módosított (lásd Arch. Int. Pharmacodyn, 137, 241-249 /1962/) 55 Lipschitz módszerrel (lásd J.Pharmacol. Exp. Ther. 79, 97-110 /19430 mért hatását. Az I általános képletű vegyületek további előnye az, hogy per os is igen jól felszívódnak. A vegyületek egy másik csoportja intravénás 60 hipnotikus hatással rendelkezik. Néhány vegyület ilyen irányú Irwin féle módszerrel (lásd Screening Methods in Pharmacology, Ed. Robert A. Turner, p. 30., Academic Press, New York 1965.) mért hatását mutatja be a II. táblázat. 65 A táblázat adataiból megfigyelhető, hogy a vegyületek rövid ideig tartó intravénás anesztetikus hatásúak, és hatásukat a hexobarbitalnál alacsonyabb dózisban fejtik ki. A vegyületek antikonvulzív hatására vonatkozó Swinyard és munkatársai (lásd Swinyard, E. A.,et. al. J. Pharm, and Exp. Ther. 106, 319 /1952/) módszerével mért MES (maximal Electroshock Seizure Test), valamint Goodman és munkatársai (lásd Goodman et. al. J. Pharm, and Exp. Ther. 108, . 168 /19530 módszerével mért MMS (Maximal-Metrasole Seizure Test) adatokat a III. táblázatban adjuk meg. 2
