171578. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzodipirán-dikarboxamidok N,N'-ditetrazolil-származékainak előállítására
3 171578 4 e) valamely olyan, az (In) általános képletnek egyébként megfelelő vegyületből, ahol a két tetrazolil- carboxamidocsoport helyett (XXk) általános csoport áll, ahol Rj t jelentése benzilcsoport, mindkét benzilcsoportot eltávolítjuk, katalitikus hidrogénezéssel, és kívánt esetben egy, az (a)-(e) eljárásváltozatok bármelyikével kapott (In) általános képletű vegyületet gyógyászatüag elfogadható alkálifém-, alkáliföldfém- vagy aminsóvá alakítjuk, vagy az (In) általános képletű vegyületek sóiból a szabad vegyületet állítjuk elő. Az (a) eljárásváltozat esetében a két benzilcsoportot hidrogénhalogeniddel, például hidrogénbromiddal ecetsavban, vagy katalitikus hidrogénezéssel, például palládium-katalizátor alkalmazásával távolítjuk el. A palládium-katalizátort a reakciókörülmények között közömbös oldószerben, például ecetsavban alkalmazzuk, vagy folyékony ammóniában nátriumot is használhatunk. A (b) eljárásváltozat esetében az anhidrid olyan típusú anhidrid, előnyösen olyan típusú vegyes anhidrid, amely megfelelően hasadva a kívánt benzodipirán- di-karboxamido-tetrazolt adja fő termékként, abban az esetben, ha a (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A vegyes anhidridek előnyösen a következő savakból származtathatók le: szulfonsavak, például benzolszulfonsav, sztérikusan gátolt karbonsavak, például pivalinsav, izovaleriánsav, dietilecetsav vagy trifenilecetsav és alkoxihangyasavak, például rövidszénláncú alkoxihangyasavak, így az etoxi- vagy a butoxihangyasav. Savhalogenidként előnyösen savkloridot használunk. A reakciót előnyösen vízmentes körülmények között olyan oldószerben hajtjuk végre, amely sem a (IV) általános képletű vegyülettel, sem pedig a vegyes anhidriddel vagy a savhalogeniddel nem reagál. Ilyen oldószerek példáiként a piridint vagy a dimetilformaidot említhetjük meg. Amennyiben a reakciót nem bázikus oldószerben hajtjuk végre, például dimetilformamidot alkalmazunk, megfelelő mennyiségű savmegkötő szernek, például trietilamínnak is jelen kell lenni a reakcióelegyben. A reakciót előnyösen — 15C° és +20 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Abban az esetben, ha észtert használunk, előnyösen valamely rövidszénláncú alkoxi-észtert alkalmazunk, célszerű, ha a reakciót a reakciókörülmények között közömbös oldószer, például jégecet jelenlétében 100 C° és 200 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha egy szabad karbonsavat használunk kiindulási anyagként, a reakciót úgy folytathatjuk le, hogy a szabad karbonsavat éa a (IV) általános képletű vegyületet a reakciókörülmények között közömbös oldószer, például dimetilacetamid jelenlétében 100-200 C° hőmérsékleten melegítjük. Egy másik foganatosítási mód szerint kondenzálószert, például N,N'-karbonildiimidazolt vagy diciklohexil-karbodiimidet aprotikus oldószerben, például dimetilformamidban 10—40 C° hőmérsékleten alkalmazunk. A (c) eljárásváltozat esetében a ciklizálás során melegítést alkalmazunk és a reakciót előnyösen sav jelenlétében hajtjuk végre, például a ciklizálást sósav jelenlétében olyan oldószerben végezzük, amely a reakciókörülmények között semleges. Ilyen oldószerként például az etanol vagy a dimetilacetamid jön számításba. A reakciót 20 C° és 150C° közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. 5 A (d) eljárásváltozat során dehidrogénezést végzünk, gyenge oxidálószerrel, például szeléndioxiddal vagy kloranillal végezhetjük, előnyösen azonban közvetve végezzük, amelynek során először halogénezünk, majd a termékből halogénhidrogént ha-10 sítunk le, így például N-brómszukcinimiddel, célszerűen azonban piridiniumbromid-perbromiddal a 3-bróm-származékot állítjuk elő, amelyet ezt követően dehidrobrómozunk. A reakciót a reakciókörülmények között közömbös oldószer, például halo-15 génezett szénhidrogén, így kloroform xilol vagy jégecet, jelenlétében 20 C° és 150C° közötti hőmérsékleten vitelezzük ki. Az (In) általános képletű vegyületek kinyerése a reakcióelegyből a szokásos módon történhet. 20 Az (a) eljárásváltozat kiindulási anyagát úgy állítjuk elő, hogy a (b) eljárásváltozat kiindulási anyagát a savat, vagy annak savhalogenidjét, észterét vagy vegyes anhidridjét valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amely képletben 25 R9 és Rí i jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik. A reakciókörülmények azonosak a (b) eljárásváltozatnál megadott körülményekkel. A (b) eljárásváltozat kiindulási anyagai, a savhalogenidek, észterek és vegyes anhidridek, a savak 30 maguk, valamint a (IV) és (V) általános képletű vegyületek vagy maguk is ismertek, vagy hasonló ismert vegyületek előállításánál használatos módszerekkel állíthatók elő, (ld. 108 109 sz. mexikói szabadalmi leírás). 35 A (XII) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy olyan megfelelő vegyületet, amelyben két —OH és -COCH3 csoport pár benzol-gyűrűhöz kapcsolódik két pár orto- helyzetben, (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, 40 amely képletben R9 és R 10 jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik, Rx pedig 1-6 szénatomos alku-csoportot képvisel. A reakciót a Claisen-kondenzációnál szokásos körülmények között hajtjuk végre. 45 A (XII) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók, hogy egy (In) általános képletű vegyületet gyenge bázissal reagáltatunk. A (d) eljárásváltozat kiindulási anyagait valamely (In) általános képletű vegyület szelektív hidrogé-50 nézésével állítjuk elő, vagy pedig a (b) eljárásváltozattal analóg módon, valamely olyan megfelelő vegyületből, amely képletben két -COCH2 CH(COOH)-0-lánc kapcsolódik a benzol•gyűrűhöz két pár orto-helyzetben, indulunk ki az 55 előállításnál. Kiindulási vegyületekként a megfelelő savhalogenidek, észterek vagy vegyes anhidridek is használhatók. Az (e) eljárásváltozat kiindulási anyagai úgy állíthatók elő, hogy valamely (In) általános képlet-60 nek egyébként megfelelő vegyületet, ahol két (XXg) általános képletű lánc kapcsolódik a benzolgyűrűn orto-helyzetben, és a képletben Rg jelentése hidrogénatom, Ru jelentése az előzőekben megadott, egy Rtl Hal általános képletű vegyület-65 tel reagáltatunk, amely képletben Hal halogén-2
