171572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinblasztin, leurozidin és leurozidin és leurokrisztin származékainak előállítására
13 171572 14 vékonyréteg-kromatográfia szerint, 4-dezacetil-vinblasztin-3-N-etil-karboxamidot tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az eljárással 450 mg sárgásbarna amorf port kapunk, mely a következő fizikai tulajdon- 5 ságokkai rendelkezik: molekulaion spektrum m/e'=781 (a C4s H S8 N 5 0 7 képletnek megfelel), infravörös spektrum abszorpciós maximuma: 1730 cm"1 (észter), 1670 cm -1 (amid), 3420 cm-1 (N-H amid), 10 NMR spektruma 1,18 (etil-amid-csoport triplett-ß-metii-csoportja), j> 3,28 (etil-amid-csoport kvartett-a-metilén-csoportja), 6 3,59 (szingulett metil-észter). 4 - de zacetil-vinblasztin-3-N-etil-karboxamid-szulfát 15 előállítására az előbbi amorf port vízmentes etanolban oldjuk és vízmentes etanolban 2% kénsavat tartalmazó oldattal mintegy 4,0pH-ra beállítjuk. Az oldat vákuumban történő bepárlásával vízoldható, sárgásbarna 4-dezacetil-vinblasztin-3-N-etil- 20 -karboxamid-szulfát port kapunk. Az előbbi eljárás szerint 4-dezacetil-vinblasztin-3-N-izopropil-karboxamidot állítunk elő. A vegyület fizikai jellemzői a következők. molekulaion spektrum m/e = 795 (C46 H sl N 5 0 7 25 képlettel megegyezik), infravörös spektrum abszorpciós maximuma: 1730 cm-1 (észter), 1660 cm -1 (amid), NMR spektrum: 5 1,16, 61,22 (dublett izopropil-metil-csoportra). "* 30 Az előbbi eljárás szerint állítjuk elő a 4-dezacetil-vinblasztin-3-N-izopropil-karboxamid-szulfátot, mely víz oldható amorf por. Az előbbi eljárás szerint 4-dezacetil-vinblasztin-3-N,N-dimetil-karboxamidot állítunk elő, melynek 35 fizikai tulajdonságai a következők: Molekulaion spektrum: m/e = 781 (a C4 5H 59 N 5 0 7 képlettel megegyezik), infravörös spektrum abszorpciós maximuma: 40 1730 cm-1 (észter), 1620 cm -1 (amid), NMR spektruma 2,96 (N-metil-szingulett), 6 3,46 (N-metil-szingulett). A 4-dezacetil-vinblasztin-3-N,N-dimetil-karboxamid szulfátsóját az előbbi eljárással állítjuk elő, 45 mely vízoldható, sárgásbarna amorf por. Az előbbi eljárás szerint karboxazidból és Nádimé ti 1 - e t il-aminból 4-dezacetil-vinblasztin-3-N-[2-(N,N-dimetil-amino-etil)]-karboxamidot állítunk elő, melynek fizikai jellemzői a következők: 50 infravörös abszorpciós maximum: 3410 cm-1 (N-H amid), 1740 cm-1 (észter), 1670 cm -1 (amid), NMR spektrum: 6 2,44, ő 3,41 (etilidéncsoport metiléncsoportjától), 5 2,23 (dimetfl-amino-csoport 55 metilcsoportja), molekulaion spektrum: m/e = 824 (a C47 H 64 N 6 0 7 képlettel megegyezik), pK, = 4,85, 7,0, 8,5. A megfelelő szulfátsót az előbbi eljárás szerint 60 állítjuk elő, mely vízoldható amorf por. Az előbbi eljárással benzfl-amin alkalmazásával 4-dezacetil-vinblasztin-3-N-benzil-karboxamidot állítunk elő, mely a következő fizikai tulajdonságokkal rendelkezik: 65 infravörös spektrum maximuma: 3420 cm-1 (N-H amid), 1735 cm" 1 (észter), 1675 cm -1 (amid), NMR spektrum: 6 7,32 (aromás proton), 6 3,69 (benzil-amid metiléncsoportja), molekulaion spektrum: m/e = 8,43 (a CS0 H 6 iN s 0 7 képlettel megegyezik). Az előbbi eljárás szerint állítjuk elő a megfelelő szulfátsót, mely vízoldható, sárgásbarna amorf por. Az előbbi eljárás szerint 4-dezacetil-vinblasztin-3-karboxazid és ciano-metil-amin reakciójával 4- dez acetil-vinblasztin-3-N-ciano-metil-karboxamidot állítunk elő. Az új amid a következő fizikai tulajdonságokkal rendelkezik: infravörös spektrum maximuma: 1690 cm"1 (amid), 3420 cm-1 (amid NH), NMR spektrum: j> 4,17 (C 4-H), 6 2,80 (N-CH3 ), 6 3,77 (aromás H), 6 3,69 (metil-észter H), 6 4,48 (J = 6Hz), 6 3,92 (J = 17Hz), mindkettő ciano-metilén-csoport, molekulaion spektrum: m/e = 792 (a C44 H 56 N 6 0 7 képlettel megegyezik). A 3. példa szerint előállított l-dezformil-4-dezacetil-leurokrisztin-3-karboxhidrazidot az előbbi eljárás szerint hígított sósavban riátrium-nitrittel reagáltatunk. Az eljárással l-dezformil4-dezacetil-leurokrisztin-3-karboxazid képződik, mely sárga amorf por. Az l-dezformil4-dezacetil-leurokrisztin-3-karboxazid metilén-dikloridos oldatát ezután etil-aminnal reagáltatva l-dezförmil-4-dezacetil-leurokrisztin-3-N-etil-karboxarmdot kapunk. A vegyületet szilikagélen kromatografálva, etil-acetát és vízmentes etanol (1 :1) oldószereleggyel eluálva tisztítjuk. Vékonyréteg-kromatográfiával meghatározva, az N-etil-amidot tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. Az l-dezformfl-4-dezacetil-leurokrisztin-3-N-etŰ-karboxamidot mint sárga amorf port kapjuk, mely a következő fizikai tulajdonságokkal rendelkezik: infravörös spektrum maximuma: 1665 cm-1 (amid), 1745 cm" 1 és 1730 cm"1 (észter sáv, 1 kötött hidrogén), 3430 cm"1 (N-H amid), molekulaion spektrum: m/e = 767 (a C44 H 57 Ns0 7 képlettel megegyezik). 7. példa 4-Dezacetil-leurozidin-3-karboxhidrazid A 3. példa eljárása szerint 1500 mg leurozidint vízmentes metanolos oldatban 25 ml vízmentes hidrazinnal reagáltatunk. A reakcióelegyet lezárjuk és a lombikot 12 napon át 50 C° hőmérsékleten melegítjük. Az illó alkotórészek vákuumban történő bepárlásával 4-dezacetil-ieurozidin-3-karboxhidrazidot kapunk, mely a következő fizikai tulajdonságokkal rendelkezik: infravörös spektrum maximuma: 1735 cm"1 (észter), 1660 cm"1 (hidrazid), molekulaion spektrum: m/e = 768 (a G43 H S6 N 6 0 7 képlettel megegyezik). A 4-dezacetil-leurozidin-3-karboxhidrazidot nátrium-nitrittel kezelve megfelelő aziddá alakítjuk, majd az azidot -78 C° hőmérsékleten ammóniával telített metanollal reagáltatjuk, így kromatográfiás 7
