171564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-2-fenilglicin sztereoszelektív előállítására

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 171564 <ÉI Bejelentés napja: 1975. XII. 09. (CI-1627) Közzététel napja: 1977. VII. 28. Megjelent: 1978. VIII. 31. Nemzetközi osztályozás: C07C 121/68, C07B 19/00 |^^*«w»*^^H Bejelentés napja: 1975. XII. 09. (CI-1627) Közzététel napja: 1977. VII. 28. Megjelent: 1978. VIII. 31. Nemzetközi osztályozás: C07C 121/68, C07B 19/00 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1975. XII. 09. (CI-1627) Közzététel napja: 1977. VII. 28. Megjelent: 1978. VIII. 31. Feltalálók: dr. Lónyai Péter oki. vegyész 20%, Budapest, Tóth Gábor művezető 20%, Fót, Garamszegi Ferenc vegyészmérnök 18%, Lehoczky Gábor vegyészmérnök 16%, Hunyadi András vegyészmérnök 16%, Csermely György vegyészmérnök 10%, Budapest Tulajdonos: Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti TermékekiGyára Rt., Eljárás D-2-aminofenil-acetonitril-L-hemitartarát sztereoszelektív előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás D-2-aminofenil-acetonitril-L-herrútartarátnak DL-2 -aminofenil-acetonitril L-borkősawal való kezelése útján történő előállítására. A találmány szerint úgy járunk el, hogy a DL-2-aminofenil-acetonitrilt célszerűen az 5 előállítás során kapott toluolos oldata formájában mólonként 0,85-1,15 mól mennyiségű L-borkősav metanolos és acetonos oldatával visszük reakcióba, amikor is a reakcióelegy 1 mól L-borkősavra számítva 0,1-1,0 mól, előnyösen 0,33 mól vizet is 10 tartalmaz és az oldószerelegyben a toluol: metanol : aceton : víz arány előnyösen 320 :150 :20 :2. A keletkezett D-2-aminofenil-acetonitril-L-hemitartarát értékes kiindulási anyag a D-2-fenilglicin önmagában ismert előállítására. A találmány sze- 15 rinti eljárással a technika állásából ismert többi eljárásnál lényegesen nagyobb kitermelés érhető el. A kiindulási anyag csaknem 100%-a a cím szerinti vegyületté alakítható át, mivel a találmány szerinti módon végrehajtott rezolválás során a nem kívánt 20 izomer folyamatosan a kívánt izomer keletkezése közben racemizálódik. A 2-fenilglicin fontos kulcsvegyület az Ampicillin néven ismert félszintetikus penicillin, illetve a Cefalexin néven ismert cefalosporánsav-származék 25 szintézisében. A D-2-fenilglicinnel acilezett penicillánsav, illetve cefalosporánsav hatásosabb antibiotikum, mint a Dl-2-fenilglicinnel acilezett. A DL-2-fenilgicin a szakirodalomban ismert vegyület, előállítása történhet például az Organic Synthesis 30 Collective Volume [Wiley, New York (I960)] 3. kötet 84. oldalán leírt módszer szerint. Az eljárásban elért kitermelés azonban rendkívül alacsony: 33-37%. A kapott DL-2-fenüglicin rezolválása csak költséges és nehezen beszerezhető rezolváló szerekkel, körülményes módon oldható meg. így történhet a rezolválás d-kámforszulfonsawal, vagy d-brómkámforszulfonsawal [Berichte, 41, 2071.], vagy cinchoninnal [Berichte, 41, 1286.], amikor is a DL-2-fenilgiicin aminocsoportját formüezéssel védeni kell, majd a rezolválás után a formil-csoportot el kell távolítani. Az 1 314 739 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint a rezolválást dehidroabietilaminnal végzik, és az aminocsoportot átmenetileg acetilezéssel védik. Könnyű belátni, hogy a D-2-fenäglicin előállítására szolgáló eljárások közül előnyösebbek azok, amelyek a közti terméket, a DL-2 -aminofenil-acetonitrilt választják optikai antipódokra. Ismeretes azonban a vegyület rendkívüli bomlékonysága [Annalen, 494, 156., Angew. Chem., 45, 60JL amely a gyártás, illetve kipreparálás során, különösen nagyipari méretekben jelentős hozamcsökkenést eredményez. Ez a bomlékonyság az oka, hogy a 154410 számú magyar szabadalmi leírás szerinti eljárással a D-2-aminofenil-acetonitril-L-hemitartarát nyers termélcként 30%, tisztított termékként csak 18% kitermeléssel állítható elő. A 7 207 734 számú" közzétett 'hollandi szabadalmi leírásban olyan eljárást ismertetnek, amelyben az 171564