171553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ftálazin-származékok előállítására
9 171553 10 hatjuk elő, amelyek alapanyagai a zsírsavak glicerinészterei vagy a polietilénglikolok. Parenterals alkalmazásra megfelelő szokásos gyógyszerészeti forma például a hatóanyag nátriumsójának steril vizes oldata. Némely készítménynél célszerű a találmány szerinti hatóanyagot igen finom szemcséjű részecskék alakjában alkalmazni, ezeket például fluidizációs aprítással, így mikronizálással állítjuk elő. A találmány szerinti hatóanyagokat keverhetjük vagy együtt alkalmazhatjuk más gyógyszerekkel, például más diuretikumokkal, főképpen olyanokkal, amelyek a káliumion kiválasztását csökkentik (például amilorid, spironolakton, íriamterén) és vérnyomáscsökkentő anyagokkal (például rezerpin) és adrenerg neuron-blokkoló szerekkel (például guanetidin vagy metildopa). A találmány szerinti vegyületeket keverhetjük vagy együtt alkalmazhatjuk káliumsókkal, így káliumkloriddal, ez azt a célt szolgálja, hogy a diuretikum használatából eredő túl nagy kálium-veszteséget helyreállítsuk. A káliumsót általában bevonattal látjuk el. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal szemléltetjük. A példákban szereplő részes százalék-értékek súlyban értendők, ha más megjelölés nincsen. A példákban alkalmazott rövidítések jelentése a következő: „TPA" = 1,2,3,4-tetrahidro-ftálazin-l-ecetsav TPAE" = 1,2,3,4-tetrahidro-ftálazin-1 --acetát „DPA" = 1,2-dihidro-ftálazin-1 -ecetsav „DPAE" = 1,2-dihidro-ftálazin-l-acetát A példák szerint előállított termékek elementár analízise kielégítő volt. 1. példa 10 15 20 25 30 35 40 44 g 6-bróm-2-naftolt részletekben, keverés közben 0C°-ra lehűtött tömény kénysavhoz adunk. Ha a keverék megszilárdul, éjszakán át szobahőmér- 45 sékleten állni hagyjuk. Ezután 250 ml vizet adunk az elegyhez keverés közben és megszűrjük. A szűrlethez keverés közben 40 g nátriumkloridot adunk, a reakciókeveréket éjszakán át állni hagyjuk, majd megszűrjük. A kiszűrt szilárd anyagot 350 ml teli- 50 tett sóoldattal mossuk, szárítjuk és forrásban levő abszolút etanollal extraháljuk. Az extraktumot megszűrjük, az etanolt elpárologtatjuk, és a maradékot 500 ml éterrel 2 órán át keverjük. A keveréket megszűrve kapjuk a 6-bróm-2-naftol-l-szulfonsav-nátriumot. Ennek a terméknek 6,3 g mennyiségét 250 ml vízben feloldjuk, szűrjük és lehűtjük. Az oldatot lassan egy diazóniumsóhoz adjuk, amit úgy készítünk, hogy 1,7 g nátriumnitrit 5 ml vízzel készült jéghideg elegyét lassan hozzáadjuk 3,22 g m-trifluormetil-anilin 8 ml tömény sósav és 30 ml víz keverékével, készített lehűtött oldatához. Sárga csapadék képződik, amelyet kiszűrünk, 250 ml telített hideg sóoldattal mossuk, és 100 ml hideg vízzel péppé keverjük. A pépet 0 C°-ra lehűtjük, és keverés közben 6g nátriumkarbonátot adunk hozzá. 1 1/2 perc múlva 12 g nátriumhidroxid 30 ml vízzel készített hideg oldatát adjuk a keverékhez, és miután vörös színű oldat képződött, a keveréket jégfürdőben 3 órán át, majd szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. A keveréket tömény sósavval 2-3 pH-értékre megsavanyítjuk, majd a pH-értékét telített vizes nátriumkarbonát-oldattal 8-ra beállítjuk. A reakciókeveréket megszűrjük, és a szűrlet pH-értékét keverés közben tömény sósavval l-re beállítjuk. A szilárd terméket kiszűrjük, 250 ml meleg vízben feloldjuk, és az oldatot 2 órán át visszafolyatással forraljuk, miközben 15 ml tömény sósavat adunk hozzá. A keveréket ezután lehűtjük, a szilárd terméket kiszűrjük és ecetsav-víz 2:1 arányú keverékéből átkristályosítjuk. Az így kapott termék a 7-bróm-4-hidroxi-2--(3-trifluormetil-fenil)-DPA, olvadáspontja 217-219 C°. Kitermelés: 32%. 2-37. példa Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon, a megfelelő 2-naftolokból és anilinokból állítjuk elő a megfelelő ecetsavakat. Az előállított IA általános képletű vegyületeket az 1. táblázat szemlélteti. Némely esetben úgy járunk el, hogy a 2-naftol szulfonálása során kapott hígított reakciókeveréket, vagy a nyers naftolszulfonsav-nátrium-oldatot reagáltatjuk tisztítás nélkül a diazóniumsó-oldattal. Bizonyos esetekben a végtermékként kapott ecetsavból semleges és fenolos szennyeződéseket eltávolítunk úgy, hogy azt egy vízzel nem elegyedő oldószer, rendszerint éter és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A terméket a vizes fázisból savanyítással kapjuk. 1. táblázat Példa Anilin 2-naftol R3 Előállított vegyületek, IA általános képlet R4 Gt Op. (C°) 2. 3-metiltio-6-bróm CH3SH H 3. 3-nitro-6-bróm-N02 H H 4. 3-klór-6-bróm-Cl H H 5. 3-nitro-6-metoxi-N02 H H Br H Br H Br H CH3 0-H 232-233 228-230 166-168 217-218
