171551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-azamorfinán és 3-hidroxi-9-aza-morfinán előállítására

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1976. VIH. 18. (BI-548) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1975. VIII. 19.(605 950) Közzététel napja: 1977. IX. 28. Megjelent: 1978. VIII. 31. 171551 Nemzetközi osztályozás: C07D 471/08, C 07 B 19/00 Feltalálókí Pärtyka Richard Anthony vegyész, Liverpool, Gordon Maxwell vegyész, Dewitt, N.Y. Amerikai Egyesült Államok, Kametani Tetsuji vegyész, Sendai, Kigasawa Kazuo vegyész, Tokio, Japán Tulajdonos: Bristol-Myers Company, New York, Amerikai Egyesült Államok, Kametani Tetsuji, Sendai, Kigasawa Kazuo, Tokio, Japán Eljárás optikailag aktív N-cMopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-rnorfinán és 3-hidroxi-9-aza-morfinán előállítására 1 A találmány tárgya eljárás a (±)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfinán és a (±)-3-hidroxi-9-•aza-morfinán optikailag aktív izomerjeinek előállítására. Az (I) képletű (±)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi•9-aza-morfinán előállítását és biológiai sajátságait a 3 728 347 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti. E közlemény szerint az [I) képletű vegyület a morfínéval azonos erősségű Fájdalomcsillapító hatással rendelkezik, ugyanakkor azonban nem fejt ki a kábítószerekre jellemző mellékhatásokat. Ennek megfelelően az (I) képletű vegyület a gyógyászatban igen előnyösen alkaímaztiató fájdalomcsillapító hatóanyagként. A vegyület Farmakológiai aktivitását egereken és más laboratóriumi kisállatokon vizsgálták. A klinikai kísérletek .adatai azt igazolták, hogy 'az (I) képletű vegyület egereken jelentkező erős fájdalomcsillapító tiatása emberek kezelése esetén is érvényesül. Az (I) képletű racém vegyület biológiai aktivi- 20 tásának fokozása, illetve mellékhatásainak és/vagy toxicitásának csökkentése érdekében korábban már több kísérletet végeztek a racém vegyület rezolválására, a gyakorlatban általánosan alkalmazott reíolválószerekkel végzett kísérletek azonban nem rezeitek eredményre. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) képletű »-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfinán lélyegében tiszta, optikailag aktív (azaz jobbraforgató és balraforgató) izomerjeinek előállítására. 10 15 25 30 A találmány értelmében e vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (±)-N-ciklopropilrnetil-3-hidroxi-9-aza-morfinánt speciális rezolválószerek felhasználásával rezolváljuk, és az egyes optikailag aktív vegyületeket elkülönítjük, vagy a (±)-3-hidroxi-9--aza-morfinánt rezolváljuk, az egyes optikailag aktív vegyületeket elkülönítjük, és az optikailag aktív vegyületeket valamely reakcióképes ciklopropánkarbonsav-származékkal, célszerűen ciklopropflkarbonilkloriddal reagáltatjuk, majd a kapott terméket redukáljuk. A találmány oltalmi köre a (±)-3-hidroxi-9-aza-morfinán optikailag aktív izomerjeinek előállítására is kiterjed. A (±)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfínán rezolválásához rezolválószerként (2R,3R)-borkősav-mono-2-nitro-anilidet, O,0-dibenzoil-d-borkősavat vagy (2S,3S)-borkősav-mono-2-nitro-anilidet használhatunk fel. Az elsőként említett rezolválószer alkalmazásakor a jobbraforgató izomert különítjük el, míg a balraforgató izomer az anyalúgban marad, a két utóbbi rezolválószer felhasználásakor pedig a balraforgató izomert különítjük el, és a jobbraforgató izomer marad az anyalúgban. A (±)-, (+)-, és (-)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfinán biológiai hatásterületeit a J. Med. Chem. 16, 301 (1973) közleményben ismertetett szűrővizsgálatokkal határoztuk meg. A vegyületek fájdalomcsillapító hatását, ecetsavval előkezelt egereken vizsgáltuk R. Kosta módszere szerint [Fed. Proc, Fed. Amer. Soc. Exp. Biol. 18, 412 171551