171536. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonamidot és diaminopiridint tartalmazó tabletta készítmény előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1975. II. 13. Nagy-Britannia- elsőbbsége: 1974. II. 14. (6758/74) Közzététel napja: 1977. VIII. 27. Megjelent: 1978. IX. 30. (WE-519) 171536 Nemzetközi osztályozás: A 61 K 9/20, 31/18, 31/505 'eltalálok: \>rode Allan John gyógyszerveszégy, Basildon, Essex, forden David gyógyszervegyész, Sidcup, Spence John yógyszervegyész, Bickley, Kent, Nagy-Britannia Tulajdonos: The Wellcome Foundation Limited, London, Nagy-Britannia Eljárás szulfonamidot és diaminopirimidint tartalmazó tabletta készítmény előállítására 1 A találmány olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek valamely 2,4-diaminopirimidin és valamely szulfonamid kombinációját tartalmazzák, és orális adagolásra alkalmasak. A 2,4-diaminopirimidinek nemcsak fólsav és 5 folinsav antagonistákként ismertek olyan mikroorganizmusokban, amelyek ezeket a tápanyagokat igénylik, hanem a dihidrofolát-reduktáz enzim inhibitoraiként is Streptococcus faecalisban. Ha ezeket a vegyületeket szulfonamidokkal kombinálva használ- 10 ják, erős potencírozó hatás figyelhető meg mikrobák széles spektrumával szemben az F koenzimek új szintéziséhez vezető biokémiai út folyamatos lezárásának következtében. így a 2,4-diaminopirimidineket gyakran szulfonamid potencírozó vegyületekként 15 említik. Ez a potencírozás mind in vitro, mind Staphylococcus vagy Proteus species-szel megfertőzött egereken, in vivo demonstrálható. A tapasztalt potencírozó hatás következtében jelentős eredményt értek el mikrobákkal megfertőzött emberek és állatok 20 kezelésében. A legáltalánosabban használt 2,4-diaminopirimidin a trimetoprim [2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxibenzil)-pirimidin], amelyet általában szulfametoxazollal 25 [3-(4-aminobenzolszulfonamido-5-metilizoxazol] kombinálnak, ahol a trimetoprim és szulfametoxazol aránya 1:5. így például néhány év óta kaphatók olyan tabletták, amelyek 400 mg szulfametoxazolt és 80 mg trimetoprimet tartalmaznak. 30 Bár a 2,4-diaminopirimidin és szulfonamid kombináció, amely kombinációt a továbbiakban „hatóanyagaként említünk, adagja bizonyos fokig a kezelendő fertőzés típusától függ, általában 100-900 mg, például körülbelül 500 mg adagban alkalmazzák, ezt az adagot néhány esetben felnőtt betegeknek naponta kétszer vagy többször adják be. Ilyen hatóanyagmennyiségeket általában tabletta alakjában adagolnak, amelyben a hatóanyag mennyisége általában 60-80 súly%. A tabletta fennmaradó része általában a szokásos segédanyagokból áll, így szétesést elősegítő szerből, szemcséző vagy kötőanyagból, tapadást gátló anyagból és valamely közömbös töltőanyagból. Jelenleg az ilyen tabletták beadása gyakran nehézségekbe ütközik, minthogy szükségszerűen nagyméretűek, különösen akkor, ha a hatóanyag mennyisége 400 mg és ez a hatóanyag a tabletta mennyiségének 80%-át teszi ki. Ezen túlmenően ezek a nehézségek növekednek, ha felnőtt betegnek egyszeri adagban nagy hatóanyagmennyiséget adnak be, például 600 mg-nál nagyobb mennyiséget, amint ez gyakori eset. így általában azt tapasztalják, hogy a beteg az ilyen tablettákat vonakodik lenyelni, még akkor is, ha méretüket csökkentik. Ezenkívül ha a hatóanyag mennyiségét 80 súly% fölé emelik és így csökkentik a tabletta méretét, akkor azt tapasztalták, hogy a tabletta jellemzői romlanak, azaz a szétesési vagy feloldódási idő hosszú, nagy a morzsalékosodás vagy alacsony a 171536