171521. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pregnán- 21-sav -származékok előállítására
7 171521 8 Mint a táblázatból látható, a találmányunk szerinti III jelzésű metilészter jóval nagyobb gyulladásgátló hatású, mint az ismert, I jelzésű metilészter. Ugyanígy a találmányunk szerinti IV-VI jelzésű butilészterek jobb hatásúak, mint az ismert, II jelzésű butilészter, melyet a 864/72 számú dán szabadalmi bejelentés ismertet. Az új vegyületek a galenusi gyógyászatban szokásos hordozóanyagokkal kombinálva a kontakt bőrgyulladás, a legkülönbözőbb ekcémák, idegalapú bőrbetegségek, bőrvörösség, égési sebek, hüvelyviszketegség, kivörösödés gyulladásos bőrkipirosodás, pszoriázisz, „Lichen ruber planus et verrucosus" és hasonló bőrbetegségek helyi kezelésére alkalmasak. A gyógyszerspecialitások előállítását a szokásos módon végezzük, mely szerint a hatóanyagokat megfelelő adalékanyagokkal összedolgozva a kívánt alkalmazási formákká alakítjuk, mint amilyenek például az oldatok, lemosószerek, kenőcsök, krémek vagy tapaszok. Az így formázott gyógyszerekben a hatóanyag koncentrációja az alkalmazási formától függ. Lemosószereknél és kenőcsöknél a hatóanyagkoncentráció előnyösen 0,001-1,0%. Az I általános képletű vegyületek különösen előnyösen alkalmazhatók a légutak allergiás megbetegedései, így orrüreggyulladás, szénanátha vagy tüdőasztma kezelésére szolgáló inhaláló szerek hatóanyagaként, ezek közül elsősorban a következőket említjük meg: a 9a-fluor-l l/3-hidroxi-3,20-dioxo-16a,l 7a(izopropilidién-dioxi)-l ,4-pregnadién-21 -sav-metilésztert, a 9a-fluor-l lj3-hidroxi-3,20-dioxo-l 6a,17a-(izopropilidén-dioxi)-l ,4-pregnadién-21 -savetilésztert és a 9a-fluor-l lj3-hidroxi-3,20-dioxo-l 6a,17a(izopropilidén-dioxi)-l ,4-pregnadién-21 -savbutilésztert. Az inhalálószert úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot önmagában ismert módon porrá őröljük, vagy alkalmas oldószerben oldjuk, illetve szuszpendáljuk, és adott esetben megfelelő adalékokat, így hígítószert, sűrítőanyagot, szuszpendáló segédanyagot, hajtógázt, izmódosítót adunk hozzá. Hatóanyagként általában egy kortikoidot vagy két kortikoidból álló keveréket alkalmazunk és hatóanyag mellett még más hatóanyagot is, így valamely antibiotikumot, például kloramfenikolt, tetraciklint, penicillint, cefalosporint, linkomicint, eritromicint vagy rifamicint is hozzáadhatunk. A kortikoid-hatóanyagot fiziológiailag elvieselhető oldószerben, például vízben vagy alkoholban oldjuk, illetve szuszpendáljuk, majd adott esetben a szokásos adalékokkal egészítjük ki. Az így kapott oldatok vagy szuszpenziók, amelyek előnyösen 0,01-10% kortikoid-hatóanyagot tartalmaznak, a szokásos inhalálókban használhatók fel. Másrészt a kortikoid-hatóanyagokat adott esetben a szokásos adalékokkal keverve fiziológiailag elviselhető hajtógázban, például FrigenR -ben szuszpendálhatjuk vagy oldhatjuk, és az így kapott oldatot vagy szuszpenziót előnyösen adagolószelepet tartalmazó szórófejes dobozba tölthetjük. Az így kapott inhalálószert, amely előnyösen 5 0,01-10% kortikoid-hatóanyagot tartalmaz, a szokásos módon alkalmazzuk. Száraz porlasztás céljára különösen előnyös, ha a kortikoid-hatóanyagot pl. finomra porítással 0,01-20/x-os átlagos szemcsenagyságúra alakítjuk. 10 Ezeket a kortikoid porokat a tárolhatóság javítására és az aeroszolképződés megkönnyítésére célszerűen még egy szilárd, farmakológiailag hatástalan, vízoldható, porformájú hordozóval keverjük, 15 amelynek átlagos szemcseátmérője 20-200 fi. Hordozóként alkalmazhatunk például dextránt, mamutot, glükózt vagy laktózt. Ezek a por alakú inhalálószerek, amelyekhez még további adalékokat mint pl. ízmódosítókat (például szaharint) vagy 20 antibiotikumot (például penicillint, tetraciklint vagy aritromicint) keverhetünk, szokásosan minimálisan 0,1% kortikoid-hatóanyagot tartalmaznak. Az inhalálószer inhalálásonként és naponként 25 alkalmazható mennyisége a beteg szervezetétől és a betegség súlyosságától függően általában inhalálásonként 0,01-100 mg, előnyösen 0,1-10 mg kortikoidhatóanyag. A megengedhető napi dózis általában 0,02-1000 mg, előnyösen 0,1-50 mg. 30 A következő példák a találmány szerinti eljárás szemléltetésére szolgálnak. 35 1. példa a)2,0g 9a-fluor-llj3,21-dihidroxi-16a,17a-izopropilidéndioxi-l,4-pregnadién-3,20-dion és 250 ml metanol oldatához 250 ml metanolban 500 mg réz-40 (Il)-acetátot adunk és a reakcióelegyet 30 percig levegőátfúvatás közben keverjük. A reakcióelegyet ezután diklór-metánnal hígítjuk, hígított ammónium-klorid-oldattal és vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban be-45 pároljuk. Kitermelés: 2,1 g 9a-fluor-llj3-hidroxi-16a,17g-izopropilidéndioxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadién-21-al, mint nyers termék. 50 Az előbbiekben kapott 1 g aldehidet 50 ml metanolban és 10 ml diklór-metánban oldjuk és az oldatot 160 mg káliumcianid, 1,0 ml ecetsav és 2,0 g mangán(IV)-oxid hozzáadása után 5 percig keverjük. A mangán(IV)oxidot leszűrjük, a szűr-55 letet diklór-metánnal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot Kieseigélen metilén-kloriddal és aceton és metilén-klorid (max. 30% aceton) fokozatosan hígított elegyével kromatografáljuk. 60 Kitermelés: 578 mg 9a-fluor-ll/3-hidroxi-16a,17a-izopropilidéndioxi-3,20-dioxo-l ,4-pregnadién-21 -sav-metil-észter. Olvadáspont: 325 C° (bomlik), [a]": + 55° (kloroform), 65 UV: e 2 3 g = 15 600 (metanol).
