171521. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pregnán- 21-sav -származékok előállítására
3 171521 4 további inert oldószer is hozzáadható. Ilyen inert oldószerek például a szénhidrogének, mint a benzol, ciklohexán vagy toluol, klórozott szénhidrogének, mint a metilén-klorid, kloroform vagy tetraklór-etán, éterek, mint a dietil-éter, diizopropil-éter, dibutil-éter, glikol-dimetil-éter, dioxán vagy tetrahidrofurán, vagy dipoláros, aprotikus oldószerek, mint a dimetil-formamid, N-metil-acetamid vagy N-metil-pirrolidon. Az a) eljárásváltozat lefolytatásánál meglepő módon a reakciósebesség és a kitermelés szignifikáns növekedése érhető el, ha ezt a reakciólépést cianidion, mint katalizátor hozzáadásával folytatjuk le. Cianidiont szolgáltató reagensként előnyösen alkáli-cianidot, mint nátrium- vagy kálium-cianidot alkalmazunk. A II általános képletű vegyület 1 móljára előnyösen 0,01-10 mól, különösen 0,1—1,0 mól cianidot alkalmazunk. Cianidiont szolgáltató reagensként, amennyiben alkáli-cianidot alkalmazunk, akkor a reakciót célszerűen oly módon folytatjuk le, hogy a reakcióelegyhez ezenkívül még, az alkáli-cianid semlegesítésére szükséges mennyiségben ásványi savat, például kénsavat, foszforsavat vagy sósavat, szulfonsavat, például p-toluolszulfonsavat, vagy karbonsavat, például hangyasavat vagy ecetsavat -adagolunk. Az a) eljárásváltozat ilyen előnyös kiviteli formája szerint a reakciót célszerűen —20 C° és + 100 C° közötti reakcióhőmérsékleten, előnyösen 0 C° és +50 C° közötti reakcióhőmérsékleten folytatjuk le. A reakció ideje a reakcióhőmérséklettől és a választott reakciókomponenstől függ, mely az a) eljárásváltozat előnyös kiviteli formájánál átlag 5-120 perc. Megjegyezzük, hogy a II általános képletű vegyületek más oxidálószerek alkalmazásával is átalakíthatók I általános képletű vegyületté. így például oxidálószerként 5,6-diklór-2,3-diciano-benzokinon vagy trifenil-tetrazolium-klorid alkalmazható, bár ez az oxidációs módszer az a) eljárásváltozatnál lényegesen költségesebb. Az a) eljárásváltozat kiindulási anyagai egyszerű módon, a megfelelő 21-hidroxi-szteroidokból előállíthatók, mely szerint a vegyületet rövidszénláncú alkoholokkal, mint metanollal, etanollal vagy butanollal, réz(II)-acetát jelenlétében 10-120 percig szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióelegy szokásos módon történő feldolgozásával a kapott vegyületeket, mint kiindulási anyagokat, a találmány szerinti eljáráshoz közvetlenül felhasználhatjuk. Az I általános képletű vegyületek a b) eljárásváltozat szerint is előállíthatók. A b) változat találmány szerinti eljárását olyan inert oldószerekben folytatjuk le, melyeket a szteroidkémiában szokásos oxidációknál alkalmaznak, Megfelelő oldószerek például a szénhidrogének, mint a ciklohexán, benzol, toluol vagy xilol, klórozott szénhidrogének, mint a metilén-klorid, kloroform, szén-tetraklorid, tetraklór-etilén vagy klór-benzol, éterek, mint dietil-éter, diizopropil-éter, dibutil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, glikol-dimetil-éter vagy anizol, ketonok, mint aceton, metil-etil-keton, metil-izobutil-keton vagy acetofenon, vagy alkoholok, mint a metanol, etanol izopropanol vagy terc-butanol. A találmány szerinti eljárások az előbbiekben megadott oldószerek keverékeiben is lefolytathatók. A b) változat találmány szerinti eljárását man-5 gán(IV)-oxid vagy ólom(IV)-oxid alkalmazásával folytatjuk le. Az eljárásváltozathoz, a magasabb kitermelés elérésére előnyösen aktív mangán(IV)-oxidot alkalmazunk, mely a szteroidkémia oxidációs reakcióinál szokásos. 10 A b) eljárásváltozat reakcióját előnyösen 0 C° és 150 C° közötti reakcióhőmérsékleten folytatjuk le. így például a III általános képletű vegyületeket lehetséges szobahőmérsékleten, vagy az alkalmazott oldószer forráspontján oxidálni. 15 A III általános képletű kiindulási anyagoknál a 20-hidroxil-csoport konfigurációja a találmány szerinti eljárás alkalmazhatósága szempontjából nem jelentős. így a III általános képletű 20a-hidroxi-szteroidok, a III általános képletű 20ß-hidroxi-20 -szteroidok és ezek keverékei a találmány szerinti eljárással azonos módon alakíthatók át I általános képletű pregnánsavszármazékokká. A b) eljárásváltozat kiindulási anyagai a megfelelő 21-hidroxi-20-oxo-pregnán-származékokból állít -25 hatók elő. A reakcióhoz a vegyületet alkoholban oldjuk, az oldathoz réz(II)-acetátot adunk és több napon át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután vizes ammónia-oldatot adunk, az elegyet például metilén-kloriddal extraháljuk, a 30 szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Az eljárással egy nyers terméket kapunk, mely a 20a- és a 200-hidroxi-szteroid keveréke. Ez a keverék minden további tisztítás nélkül mint kiindulási anyag használható fel a 35 találmány szerinti b) eljárásváltozathoz. A 21-észter kívánt esetben végrehajtandó elszappanosítása ismert módszerekkel folytatható le. Az észter elszappanosítására példaként említjük a vizes 40 va gy vizes-alkoholos közegben történő elszappanosítást savas katalizátorok, mint sósav, kénsav, p-toluolszulfonsáv, vagy bázikus katalizátorok, mint kálium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében. 45 Adott esetben a szabad sav ezt követő észterezését szintén ismert eljárásokkal folytatjuk le. így például a savat diazo-metánnal vagy diazo-etánnal reagáltatjuk, így megfelelő metil- vagy etil-észtert kapunk. Általánosan alkalmazható módszer a sav-50 nac' alkoholokkal, karbonil-diimidazol, diciklohexil-karbodiimid vagy trifluor-ecetsavanhidrid jelenlétében lefolytatott reakciója. Lehetséges továbbá, például a savat réz(I)-oxid vagy _ezüst(I)~oxid jelenlétében alkil-halogenidekkel reagáltatni. 55 Egy további módszer abból áll, hogy a szabad savat megfelelő dirnetil-formamid-alkil-acetálokkal a megfelelő savalkil-észterré alakítjuk. A savak továbbá erősen savas katalizátorok jelenlétében, mint sósav, kénsav, perklórsav, trifluor-metilszulfonsav 60 yagy p-toluolszulfonsav jelenlétében alkoholokkal vagy az alkoholok rövidszénláncú alkán-karbonsav-észtereivel reagáltathatok. Lehetséges a karbonsavakat savkloriddá vagy savanhidriddé alakítani és ezeket bázikus- katalizátorok jelenlétében alko-65 holokkal reagáltatni. 2
