171489. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített piridinszármazékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
171489 Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, így optikailag aktív izomerek formájában létezhetnek. A találmány oltalmi köre a racém és optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek előállítására egyaránt kiterjed. 5 Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében a következő eljárásváltozatokkal állíthatjuk elő: Az egyik eljárásváltozat szerint, amit az (A) 10 reakcióvázlagon mutatunk be, a (II) képletű 2-klór-3-ciano-piridint (vagy valamely egyéb 2-halogén-3--ciano-piridint) egy (III) általános képletű szubsztituált oxazolidin-vegyülettel -ahol Rjelentése a fenti, Maikálifématomot, így nátrium- vagy kálium- 15 atomot jelent, és Rí hidrogénatomot vagy valamely Ri-CHO általános képletű aldehidből (így egy arilaldehidből, például benzaldehidből vagy naftaldehidből vagy egy alkanolból, így acetaldehidből vagy butiraldehidből) levezethető csoportot 20 jelent - reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet — ahol R és Rj jelentése a fenti- hidrolízisnek vetjük alá. A reagensként felhasznált (III) általános képletű oxazolidin-vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a 25 megfelelő (V) általános képletű hidroximetil-oxazolidin-származékokat —ahol R és R, jelentése a fenti - alkálifém-bázissal, például nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal vagy nátriummetoxiddal kezeljük. Az (V) általános képletű hidroximetil-oxa- 30 zolidin-származékok előállítását a 3 718 647 és 3 657 237 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás részletesen ismerteti. A (III) általános képletű oxazolidin-reagenseket magában a reakcióelegyben is kialakíthatjuk úgy, 35 hogy az (V) általános képletű hidroximetil-oxazolidin-származékokat erős bázis, például alkálifém-alkoxid (így kálium-terc-butoxid), alkálifém-hidroxid (így nátriumhidroxid) vagy alkálifém-hidrid jelenlétében reagáltatjuk a (II) képletű vegyülettel. 40 A (II) és (III) képletű vegyületek reakcióját körülbelül 0 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 10-50 C°-on hajthatjuk végre. A reakciót rendszerint oldószeres közegben végezzük, Oldószerként a reakció szempontjából közöm- 45 bös anyagokat, például dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot, hexametilfoszforamidot vagy 1—6 szénatomos alkanolokat használhatunk fel. A (IV) általános képletű vegyületek hidrolízisét savas körülmények között hajtjuk végre," így például a (IV) 50 általános képletű vegyületeket erős ásványi sav (például sósav vagy kénsav) oldatával kezeljük. A (II) és (III) képletű vegyületek reakcióját rendszerint atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre, kívánt esetben azonban atmoszférikusnál nagyobb 55 nyomáson is dolgozhatunk. Ha reagensként racém (III) vagy (V) általános képletű oxazolidin-származékokat használunk fel, az (I) általános képletű vegyületeket racemátok formájában kapjuk. A racemátokból önmagukban 60 ismert rezolválási módszerekkel különíthetjük el az egyes optikailag aktív izomereket. Ha reagensként optikailag aktív (III) vagy (V) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, äz (I) általános képletű vegyületeket a kiindulási anyag- 65 nak megfelelő, optikailag aktív formában kapjuk. S-konfigurációjú (III) általános képletű vegyületekből kiindulva S-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet - ahol X halogénatomot (előnyösen klór-, bróm- vagy jódatomot) vagy aril vagy alkilszulfoniloxi-csoportot (például 1-10 szénatomos alkilszulfoniloxi-csoportot, így metilszulfoniloxi-csoportot, továbbá fenilszulfoniloxi-csoportot, naftilszulfoniloxi-csoportot vagy 1-6 szénatomos alkil-fenilszulfoniloxi-csoportot, így p-metil-fenilszulfoniloxi-csoportot) jelent - egy RNH2 általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol R jelentése a fenti. Ezt a módszert a (B) reakcióvázlaton mutatjuk be. (VI) általános képletű vegyületként előnyösen X helyén halogénatomot, célszerűen X helyén bróm- vagy klóratomot tartalmazó vegyületeket alkalmazunk. A reakciót általában bázikus kondenzálószer, például alkálifémkarbonát, így nátrium- vagy káliumkarbonát jelenlétében hajtjuk végre. Bázikus kondenzálószerként az RNH2 általános képletű amin-reagens fölöslegét is felhasználhatjuk. A reakciót rendszerint körülbelül szobahőmérséklettől 100 C°-ig terjedő hőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre, kívánt esetben azonban atmoszférikusnál nagyobb nyomáson is dolgozhatunk. Ezzel a módszerrel az (I) általános képletű vegyületeket rendszerint racemátok formájában kapjuk. A racemátokból ismert rezolválási módszerekkel különíthetjük el az egyes optikailag aktív izomereket. Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) képletű 2-(3-izporopilamino-2-hidroxi-propoxi)-3-ciano-piridint úgy is előállíthatjuk, hogy a (VII) képletű 2-(3-amino-2-hidroxi-propoxi)-3--ciano-piridint egy i-C3H 7 -X általános képletű reagenssel reagáltatjuk, ahol X jelentése a fenti. Ezt a reakciót a (C) reakció vázlaton szemléltetjük. A reakciót a (B) reakcióvázlaton bemutatott szintézissel kapcsolatban ismertetett körülmények között hajthatjuk végre. Ezzel a módszerrel az (la) képletű vegyületet rendszerint racém elegy formájában állítjuk elő. A racém elegyből ismert rezolválási módszerekkel különíthetjük el az egyes optikailag aktív izomereket. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (VIII) képletű 2-(2,3-epoxi-propoxi)-3-ciano-piridint RNH2 általános képletű aminvegyületekkel reagáltatjuk — ahol R jelentése a fenti -. A reakcióban az aminvegyületet célszerűen fölöslegben használjuk fel. A reakciót az elegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleteken, előnyösen szobahőmérséklet és 100 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Rendszerint atmoszférikus nyomáson dolgozunk. Ezzel a módszerrel -amelyet a (D) reakcióvázlaton mutatunk be - az (I) általános képletű vegyületeket rendszerint racém elegyek formájában kapjuk. A racemátokból ismert módon különíthetjük el az egyes optikailag akt.ív izomereket. 2
