171488. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolidinonok, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerek előállítáásra
7 171488 8 porttal, különösen 1-7 szénatomos acilcsoporttal (például formil-, acetil-, propionil-, hexanoil- vagy benzoilcsoporttal) vagy hidrogenolízissel lehasítható csoporttal (például benzil- vagy karbobenzoxicsoporttal) szubsztituált NH-csoportok. Ezeket a vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy például a kiindulási anyag fent leírt előállításánál hidrazin helyett egy származékát, például acilhidrazint, mint például acetilhidrazint, benzilhidrazint vagy karbobenzoxihidrazint, reagáltatunk. A III általános képletű vegyületekben Z3 jelentése például =NH, előnyösen 1—4 szénatomot tartalmazó (0-alkil)2 -csoport vagy =S, ezeket a vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy például a kiindulási anyagok hidrazinnal való reagáltat ássál történő előállításánál a fent említett észterek helyett a megfelelő nitrileket, orto-észtereket vagy tio-észtereket használjuk. A III általános képletű vegyületek közül előnyösen azokat használjuk, amelyekben Z1, Z 2 és Z 3 csoportok közül csak egy szerepel funkciósán átalakított formában. A III általános képletű vegyületek szolvolízisét, előnyösen hidrolízisét, de alkoholízisét vagy ammonolízisét is vizes savval (például sósavval vagy kénsavval) vagy bázissal (például nátrium- vagy káliumhidroxiddal) történő kezeléssel hajthatjuk végre, mimellett oldószerként iners szerves oldószerek, például metanol vagy etanol lehetnek jelen. A szolvolízis hőmérséklete általában 20-100 C° között van. Ügyelni kell arra, hogy a szolvolízis során a pirazolidinon gyűrű ne nyíljon fel egyidejűleg, ezt azonban könnyen el tudjuk kerülni mivel viszonylag enyhe körülmények között (alacsony hőmérséklet és/vagy rövid reakcióidődolgozunk. Hidrogenolitikusan lehasítható csoportokat tartalmazó III általános képletű vegyületek hidrogenolízisét célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a katalitikus hidrogénezésnél szokásos módszert alkalmazzuk, nemesfém katalizátor, például platina vagy palládium és iners szerves oldószer, például a megadott alkoholok egyike, jelenlétében 0-100 C° között, előnyösen szobahőmérsékleten, 1-200 at nyomáson, előnyösen normális nyomáson dolgozunk. Az I általános képletű pirazolidinonokat úgy is előállíthatjuk, hogy valamely IV általános képletű pirazolidinont vagy annak sóját valamely V általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk. A IV általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy például p-Ql-acetofenonokat — ahol Q1 jelentése a fenti - brómecetsav-alkilészterekkel és cinkkel reagáltatjuk és a kapott P-Q1 -C 6 H 4 -C(CH 3 )(OH)-CH 2 -CQO-alkil képletű — ahol Q1 jelentése a fent megadott — hidroxiésztereket dehidratáljuk és hidrazinnal reagáltatjuk. Az V általános képletű vegyületek általában ismertek. IV általános képletű fenolt (Q1 hidroxilcsoportot jelent) V általános képletű vegyülettel (Q2 =Y) vagy IV általános képletű vegyületet (Q1 = Y) V általános képletű fenollal (Q2 = OH) reagáltatunk. Ennél a reakciónál a fenolok előnyösen fenolátok, különösen a megfelelő nátrium- vagy káliumfenolát formájában fordulnak elő. A reakciót előnyösen iners szerves oldószer: például dimetilformamid vagy foszforsav-hexametiltriamid valamint katalizátor: például rézpor jelenlétében mintegy 50-200 C° hőmérséklet intervallumban, előnyösen 80-130 C° között végezzük. Az I általános képletű pirazolidinonokat előállíthatjuk továbbá VI általános képletű pirazolinonok 5 VII általános képletű szerves fémvegyületekkel való reagáltatás útján is. A VI általános képletű kiindulási vegyületek előállításához R2-CO-CH 2 -COO-alkil képletű - ahol R2 jelentése a fenti - ketoésztereket pél-10 dául 3-(4-bífenilil)- vagy 3<4-fenoxi-fenil)-3oxo-propionsav-alkilésztereket vagy acetecetsav-alkilésztereket hidrazinnal reagáltatunk. A VII általános képletű vegyületek (például 4-befenilil-, 4-fenoxi-fenil- vagy metillítium, -magnéziumbromid vagy 15 -magnéziumjodid) általában ismertek. A VI és VII általános képletű vegyületek reakcióját a Grignard-reakció önmagában ismert feltételei mellett, célszerűen iners szerves oldószerben, előnyösen éterben, például dietiléterben, diizopropiléterben, tetra-20 hidrofuránban vagy dioxánban 0-100 C° körüli hőmérsékleten, előnyösen 10-40 C°-on végezzük. Emellett előnyös, ha a VI általános képletű vegyület oldatát keverés közben egy VII általános képletű vegyület oldatához csöpögtetjük. A reakció-25 elegyet ezután a szokásos módon, előnyösen hígított ásványi savakkal, például sósavval vagy ammóniumklorid-oldattal hidrolizáljuk. A már előállított I általános képletű vegyületbe, ahol R jelentése szubsztituálatlan fenil- vagy fen-30 oxicsoport, az irodalomban leírt módszerekkel halogénezés útján klór- vagy brómatomot vihetünk be és ily módon klórral, illetve brómmal szubsztituált I általános képletű vegyületeket kapunk. Ez például közvetlenül megvalósítható, ha az I általános 35 képletű vegyületet iners oldószerben, mint például éterben, tetraklórmetánban vagy ecetsavban elemi klórral vagy brómmal reagáltatjuk katalizátor, például vasforgács, jód vagy alumíniumtriklorid jelenlétében, előnyösen -30 és +100 C° között. 40 Az I általános képletű vegyületeknek aszimmetria centruma van és rendszerint racém formában fordulnak elő. A racemátokat ismert módszerek segítségével szétválaszthatjuk optikailag aktív antipódokra. Optikailag aktív kiindulási anyagok 45 felhasználása esetén a megadott módszerekkel optikailag aktív I általános képletű vegyületekhez jutunk. Az I általános képletű vegyületek szilárd vagy folyékony és/vagy félig folyékony hordozóanyagok-50 kai keverve a humán és az állatgyógyászatban is felhasználhatók gyógyszerként. Hordozóanyagokként olyan szerves és szervetlen anyagokat használhatunk, amelyek parenterális, enterális vagy helyi adagolásra alkalmasak és nem reagálnak az új ve-55 gyületekkel, ilyenek például a víz, növényi olajok, benzilalkoholok, polietilénglikolok, zselatin, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin, koleszterin. A parenterális adagolásra különösen az oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, pél-60 dául szuszpenziók, emulziók vagy beültetések felelnek meg. Enterális adagolásra alkalmasak a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, cseppek vagy kúpok, helyi adagolásra alkalmasak a kenőcsök, krémek vagy porok. A megadott készítményeket 65 sterilizálhatjuk vagy segédanyagokat, kísérő-, kon-4
