171487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-metil-4-(3-karboxi-10, 11-dihidro-5H-dibenzo [a,d] ciklohepten- 5-ilidén)- piperidin és származékai előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 171487 j/ÉfSk Nemzetközi osztályozás: w Bejelentés napja: 1975. XI. 03. (ME-1915) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1974. XI. 11.(522 676) C 07 D 211/34, 211/14, A61K 31/445 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1977. VIII. 27. Megjelent: 1978. VIII. 31. :'.:..'., ''r'"'----^' Feltaláló: Remy David Carroll vegyész, North Wales, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Merck and Co., Inc., Rahway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás l-metil-4-(3-karboxi-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohéptén-5-ilidén)-piperidin és származékai előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás 1 -metil-4-(3-karboxi-10,1 l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén-piperidin (10,ll-dihidro-3-karboxi-ciproheptadin) és származékai, nevezetesen rövidszénláncú alkilészterei, N-oxidjai, rövidszénláncú alkilészter-N-oxidjai 5 és a felsorolt vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói előállítására. A találmány szerinti eljárással kapott vegyületek újak, és a gyógyászatban étvágyfokozókként és/vagy hisztamin-ellenes szerekként alkalmazhatók. A találmány 10 tárgya továbbá eljárás a fenti hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 3 851 059 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás l-alkil-4-(10-oxo- vagy -hidroxi-10,11 -dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)- 15 -piperidin-vegyületek előállítását ismerteti. Ezek a vegyületek étvágyfokozó és hisztamin-ellenes hatással rendelkeznek. Az idézett szabadalmi leírás a 3-karboxi-ciproheptadin előállítását is ismerteti, e vegyület lehetséges biológiai hatásairól azonban 20 nem tesz említést. A 387 037 sz. svájci szabadalmi leírás adott esetben halogénatommal, trifluormetil-csoporttal, rövidszénláncú alkil-csoporttal, rövidszénláncú alkoxi-csoporttal vagy fenil-csoporttal szubsztituálí ciproheptadin és 10,11-dihidro-cipro- 25 heptadin előállítását ismerteti. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (I) képletű 10,11 -dihidro-3-karboxi-ciproheptadin, továbbá e vegyület fent említett származékai — a rokonszerkezetű ciproheptadinnel és dihidro-cipro- 30 heptadinekkel ellentétben - nem fejtenek ki antikolinerg hatást vagy más biológiai aktivitást, azaz szelektív étvágyfokozó és/vagy hisztamin-ellenes hatással rendelkeznek. Ennek megfelelően a találmány szerint előállítotható új vegyületek a rokonszerkezetű származékoknál biztonságosabban alkalmazhatók a gyógyászatban. Az (I) képletű vegyület, valamint' a ciproheptadin macskán, patkányon, egéren és tengerimalacon meghatározott farmakológiai adatait összefoglalóan az 1. táblázatban ismertetjük. A ciproheptadin és az (I) képletű vegyület táplálékfogyasztásra kifejtett hatását macskákon vizsgáltuk. Az orexigén dózistartományt a következőképpen határoztuk meg: A kísérleteket kifejlett hím macskákon végeztük. A macskákat külön ketrecekben tartottuk, és a macskáknak minden nap csak egyszer (a nap azonos szakában) 3 órára adtunk táplálékot. Az állatok tetszés szerinti mennyiségű vizet fogyaszthattak. Ezt a kezelésmódot a kísérlet megkezdése előtt legalább 4 héten át végeztük. A macskáknak előre lemért, szabványos eleséget (Science Diet Feline Ration, Fiviana Foods, Inc.) adtunk, és a 3 órás időszak elteltével az élelem maradékának lemérése útján kiszámítottuk az elfogyasztott eleség mennyiségét. Az állatoknak elegendő mennyiségű eleséget adtunk ahhoz, hogy szabadon tápíálkoz-171487