171431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-[alfa-(3-guanil-1-ureido)-fenilacetamido]-3- hterociklusos- tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
9 171431 10 tulajdonságú vegyület csoportot képviselnek azok a XIII általános képletű vegyületek, ahol R2 metilcsoport. A találmány szerinti eljárást az előzőekben ismertetett antibiotikumok előállítására a következőkben példákkal szemléltetjük. 1. példa A 7-[D-a-(3-guanil-l-ureido)-fenil-acetamido]-3-(5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav előállítása 2 ml vízben 477 mg 7-[D-a-fenil-glicilamido]-3--(5-metil-l,3,4-tiadiazolil-2-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat szuszpendálunk, a szuszpenzió pH-ját trietilaminnal 9,5-re állítjuk be, amikor oldatot kapunk. 207 mg, 2 ml vízben oldott 4-guanil-szemikarbazidot és 69 mg nátriumnitritet adunk az oldathoz. Egy órán át keverjük a reakcióelegyet, majd szárazjég-fürdőben fagyasztjuk é" 15 órán át hűtőben tároljuk. A felolvasztott, hideg reakcióelegyet ezután a kivált csapadék elkülönítésére és éterrel mossuk a csapadékot, amikor 328 mg amorf terméket szűrjük. Vízzel majd szárítjuk, kapunk. 1 ml vízben 100 mg, az előzőekben megadott eljárással előállított terméket szuszpendálunk, majd az oldódás elősegítésére trietilaminnal 10-re állítjuk be a szuszpenzió pH-ját. Ezután foszforsavval 6,5-re állítjuk be az oldat pH-ját, és egy órán át jégfürdőben keverjük a reakcióelegyet. A kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomású térben szárítjuk, amikor 62 mg súlyú, száraz, kristályos terméket kapunk. Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma (DMSOd6 ): 10 15 20 25 30 35 dunk, majd lehűtjük az oldatot, és 1 ml, 104 mg guanil-szemikarbazídot tartalmazó hideg vízhez öntjük. Ezt az elegyet hidegen és cseppenként, keverés közben hozzáadjuk a cefalosporint tartalmazó oldathoz. 2 órán át hidegen keverjük a reakcióelegyet, majd szűrjük. A szűrési maradékot vízzel és éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 152 mg 7-[D-a-(3-guanil-l-ureido)-fenil-acetamido]-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma (DMSOd6 ): 3,59 3,93 4,36 5,01 5,43 5,87 7,1-7,5 7,6-8,8 9,37 3. példa (2H, széles, egyszeres), (3H, egyszeres), (2H, széles, egyszeres), (1H, kettős, J = 4Hz), (1H, kettős, J = 4Hz), (1H, négyszeres, J = 4Hz, (5H, széles), (6H, széles, D2 O-val cserélődik) és (1H, kettős, J = 10Hz, D2 O-val cserélődik). 10 Hz), A 2. példában megadott eljárás szerint vizes reakcióelegyben 7-(D-4-hidroxifenil-glicilamido)-3-(l -- me t il -1H -tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat guanil-szemikarbaziddal és nátriumnitrittel reagáltatunk. Az oldhatatlan reakcióterméket szűréssel elkülönítjük, mossuk, majd szárítjuk, amikor 7-[D-a-(3-guanil-l -ureido)-4-hidroxifenil-acetamido]-3--(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma (DMSOd6 ): 2,65 (3H, egyszeres), 40 3,47 (2H, széles, egyszeres), 3,55 (2H, széles, egyszeres), 4,3 (1H, kettős, J = 12Hz), 3,94 (3H, egyszeres), 4,57 (1H, kettős, J = 12Hz), 4,73 (2H, széles, egyyszeres), 4,98 (1H, kettős, J = 5 Hz), 5,01 (1H, kettős, J = 4,5Hz), 5,44 (1H, kettős, J = 5 Hz), 45 5,35 (1H, kettős, J = 6Hz, 5,85 (1H, négyszeres, J = 5 Hz), D2 O-ban egyszeresre változik), 7,1-7,5 (5H, széles), 5,87 (1H, négyszeres, J = 4,5 Hz, 9 Hz), 7,6-8,8 (6H, széles, 6,79 (2H, kettős, J = 8 Hz), cserélődik D2 O-val) és 7,19 (2H, kettős, J = 8 Hz), 9,35 (1H, kettős, J = 10 Hz), cserélődik D2 O-val). 50 8,30 9,26 (5H, széles, egyszeres, D2 O-val cserélhető), (1H, kettős, J=9Hz, D2 O-val cserélhető) és 2. példa 55 9,4 (2H, széles, egyszeres, D2 O-val cserélhető) tau. A 7-[D-a-(3-guanil-l-ureido)-fenil-acetamido]-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav előállítása 2 ml vízben 233 mg 7-(D-a-fenil-glicilamido)-3-(l- 60 m e til-1 H-tetrazol-5-il-tiomet il)-3-cefém-4-karbonsa vat szuszpendálunk, majd lehűtjük és cseppenként addig adunk a szuszpenzióhoz trietilamint, amíg oldatot nem kapunk, ez kb. 9,5-ös pH-értéken következik be. 0,5 ml vízben 35 mg nátriumnitritet ol- 65 4. példa Az előző példákban ismertetett eljárást megismételve, a megfelelő D-fenil-glicilamido-3-szubsztituált-cefalosporin, guanil-szemikarbazid és nátriumnitrit reakciójával előállítjuk a 7-[D-a-(3-guanil-l-ureido)-4-hidroxifenil-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4--tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat. 5
