171419. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oxaoalkil-piridinek előállítáásra

9 171419 10 mint a VI általános képletű vegyületek ismertek, és például a Beilstein's Handbuch der organischen Chemie 22, 48—54 és 215.,oldalain írják le azokat. A savakból szokásos módon például tionilkloriddal a megfelelő halogenideket, vagy például ammóni- 5 ával reagáltatva, majd azután foszforpentoxiddal melegítve a megfelelő nitrileket nyerhetjük. Az olyan III általános képletű kiindulási anyagok, melyekben Z alkálifém- vagy halogén-alkáliföldfémcsoport, például úgy állíthatók elő, hogy a 10 megfelelő halogénvegyületet egy alkálifém-szénhidrogén-vegyülettel, például butillítiummal, vagy egy alkáliföldfémmel, például magnéziummal reagáltatjuk. Az itt használt halogénvegyületek ismertek, és például a Beilstein's Handbuch der organischen 15 Chemie, 20, 233-252. oldalain, valamint a CA. 44, 2519i, 47, 6403i és 15066b, 50, 5656c, 54, 17392i, 57, 15066b, 58, 5625g, 59, 6358c és 6359g +h, 60, 2884f + g és 6817a, 61, 5604c és 15945f, 62, 11771c és 65, 18465b + e referátumai- 20 ból ismertek. A IV általános képletű kiindulási anyagokat általában úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet, ahol Y valamely alkálifém- vagy halogén-alkáliföldfém-csoport, egy megfelelő piridin- 25 aldehiddel reagáltatunk, mely utóbbi például egy előzőekben említett III általános képletű piridinkarbonsavból állítható elő, szokásos redukcióval. Az V általános képletű kiindulási anyagok úgy állíthatók elő, hogy egy III általános képletű kar- 30 bonsavat vagy mindenekelőtt annak egy észterét szokásos módon például egy erősen bázikus kondenzálószer, például nátriumamid, nátriumhidrid, fenillítium vagy lítiumdiizopropilamid jelenlétében egy III általános képletű savhalogeniddel reagálta- 35 tunk, és adott esetben a keletkezett észtert elszappanosítjuk. Azok a VII általános képletű vegyületek, melyekben R 1-cikloalkenil-csoportot jelent, például a 2 020 395 sz. francia szabadalmi leírásból ismertek. 40 A többi VII általános képletű kiindulási anyagot úgy állíthatjuk elő, hogy egy 5-8 gyűrűtagú cikloalkanont szokásos módon, például Grignard-reakcióval a megfelelő fenil-magnéziumhalogeniddel reagáltatunk, a keletkezett 1-fenil-cikloalkanolból szoká- 45 sos módon, például savas kezeléssel vizet hasítunk ki, és a keletkezett 1-fenil-cikloalként kívánt esetben a cikloalkenil-részben hidrogénezzük, például szénre felvitt palládium jelenlétében hidrogénnel. Az új vegyületeket gyógyászati készítmények 50 alakjában alkalmazhatjuk. Ezek a gyógyászati készítmények az új vegyületeket szabad alakban, vagy adott esetben sóik alakjában, főként gyógyászatilag alkalmazható alkálifém-sóik alakjában, enterális, parenterális vagy helyi adagolásra alkalmas, gyógyá- 55 szati, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák. Ilyen alkalmas anyagok, melyek az új készítményekkel nem reagálnak, például a víz, a zselatin, a laktóz, keményítők, sztearilalkohol, magnézium- 60 sztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, propilénglikol, vazelin, vagy más ismert gyógyszer hordozóanyag. A gyógyászati készítmények például drazsé, kapszula, kúp, krém, kenőcs, vagy folyékony formában oldat (például elixír 65 vagy szirup), szuszpenzió vagy emulzió alakra dolgozhatók fel. A készítmények adott esetben sterilizáltak lehetnek, és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az oldódást elősegítő anyagokat, vagy az ozmózisnyomás kiegyenlítésére sókat tartalmazhatnak. Ezenkívül a készítmények más, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módon állítjuk elő. Egy 75 kg súlyú melegvérű ajánlott napi adagja 100 mg. A következő példákban közelebbről mutatjuk be a találmányt. A hőmérsékleti értékeket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa 175 ml 1,5 n éteres butillítium oldathoz, -60°-on keverés közben, nitrogénatmoszférában lassan 40 g 2-bróm-piridin (op.: 173C°) 50 ml abszolút éteres oldatát csepegtetjük. A csepegtetés befejezése után 15 perc múlva 15 g p-(l-ciklohexenil)-benzoesav (op.: 203-207°) (bomlás) 250 ml abszolút éteres oldatát adjuk a reakcióelegyhez. Ezután a hűtést megszüntetjük, a reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd két órán át keverjük tovább szobahőmérsékleten. A reakcióé légy et jég-ammóniumklorid keverékre öntjük, majd éter és víz között megoszlatjuk. Az éteres fázist elváasztjuk, majd egymást követően vízzel, 0,1 n nátriumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. A 0,9Hgmm nyomáson 200°-on forró frakció adja a nyers 2-/[p-(l-ciklohexenil)-fenil]-oxometil/-piridint. Op.: 58-60°. Kitermelés: 48%. 2. példa Az 1. példában leírt módszerrel azonos módon nyerjük butillítium és 2-brómpiridin 3-klór-4-ciklohexil-benzoesavval történő reakciója eredményeként a XIV képletű 2-[(3-klór-4-ciklohexil-fenil)-oxo-metilj-piridint, amelynek olvadáspontja 67—69°. Kitermelés: 58%. A vegyület hidrokloridja etanol-éter elegyből átkristályosítva bomlás közben 71—72°-on olvad. A kiindulási anyagként alkalmazott 3-klór-4-ciklohexil-benzoesavat a következőképpen állíthatjuk elő: 60 g nátriumhidroxid 2400 ml vizes oldatához keverés közben 0°-on 720 g brómot csepegtetünk, majd ezután 30—40°-on 200 g 3-klór-4-ciklohexil-acetofenon 1000 ml dioxános oldatát adjuk a reakcióelegyhez, melyet egy éjszakán át keverünk szobahőmérsékleten. Ezután 0°-ra hűtjük le és részletenként 400 g nátriumhidrogénszulfitot adunk hozzá. Ezután 2 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd a dioxánt csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz 1500 ml vizet adunk, és a pH-t tömény sósav hozzáadásával 1 értékre állít-5