171395. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rifamicin-származékok előállítására
3 171395 4 Az így kapott termék a következő' tulajdonságokat mutatja: - Tapasztalati képlet: C37 H4 7 N 3 0ii az elemi analízis eredményeinek megfelelően, - IR spektrum nujolban, diklórmetanból, csúcsértékek: 3400 (váll), 3300, 1705, 1650, 1605, 1582, 1560 (váll), 1512, 1425, 1355, 1290, 1265, 1240 (váll), 1175, 1142,1071, 1050, 1020 (váll), 970,952, 920, 890, 840, 815 és 772 cm"1 , - elektron abszorpciós spektrum metanolos oldatban 475, 310, 270 és 235 nm-nél mutat csúcsértékeket, -*H NMR spektrum CDCl3-CD 3 SOCD 3 -ban (1 : 1), külső standardként tetrametilszilánt használva, a legjelentősebb csúcsokat az alábbi értékeknél mutatja 6: -0,04 (d), +0,66 (d), +0,92 (d), +1,02 (d), +1,81 (s), +2,07 (s), +2,31 (s), +3,08 (s), +5,09 (dd), +5,25 (d), +5,8 (6,7/m). +8,70 (s), +14,13 (s) és +15,13 (s) ppm, deuterizált víz jelenlétében jellemző az utolsó három csúcs eltűnése. - 13 C NMR spektrum dioxán -d8-ban, külső standardként tetrametilszilánt használva, a legjellemzőbb csúcsokat az alábbi értékeknél mutatja 6: 197,4, 184,7, 172,6, 172,4, 170,8 és 170,6 ppm, amely összehasonlítva a II általános képletű vegyületek hasonló spektrumaival, igazolja, hogy a kapott vegyület I általános képletű amelyben R jelentése -COCH3, - vékonyrétegkromatográfia szilikagél-lemezen, eluens benzol-metilizobutilketon-metanol (5:5: 1), Rf = 0,74. 2. példa 28 g 3-amino-rifamicin-S-t 200 ml dioxánban oldunk és 15C°-on lassú, de folyamatos ammóniaáramot vezetünk bele 10 órán át. Az oldatot további 10 órán át kevertetjük 15 C° hőmérsékleten, A kapott csapadékot megszűrjük,; és kevés hideg dioxánnal, majd xilollal, végül petroléterrel mossuk. Hozam = 20 g. A kapott termék ugyanolyan kémiai-fizikai tulajdonságokat mutat, mint az 1. példa szerint előállított termék. 3. példa 21 g 3-amino-rifamicin-S-t feloldunk 150 ml dioxánban 23 C°-on és ammóniagázzal telítjük. Az oldatot 23 C°-on 15 óra hosszat kevertetjük, újra telítjük ammóniával, és végül keverés közben további 3 óra hosszat hagyjuk reagálni, 200 ml diklórmetánt adunk hozzá, híg ecetsavval, majd vízzel mossuk. Nátriumszulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumbepárlással eltávolítjuk és a maradékot 2-metoxi-etanolból átkristályosítjuk. Hozam = 16,8 g. A kapott termék ebben a/: esetben is azonos az 1. példában kapott termékkel. 4. példa 14 g, az 1., 2. vagy 3. példában leírt módon kapott terméket 2 g cinkkel keverünk össze és 60 ml ecetsav és 50 ml dioxán hozzáadása után kevertetjük. 15 perc után a cink feleslegét leszűrjük, majd 300 ml vízben, amely 5 g EDTA-t és 30 g nátriumkloridot tartalmaz, kicsapatjuk. A reakcióterméket újra szűrjük, vízzel 5 mossuk és szárítjuk. Hozam = 11 g. A kapott termék a kiindulási termék redukált formája. Az elektron abszorpciós spektrum metanolos 10 oldatban 415 és 300 nm-nél mutat csúcsértéket. Cink-ecetsav-redukálószer helyett vas-ecetsav is használható, ugyanolyan reakciókörülmények között ugyanolyan végterméket kapunk. 5. példa 10 g 3-amino-25-dezacetil-rifamicin-S-t 150 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot ammónia-áram 2o alatt tartjuk 7 C°-on 4 óra hosszat. Majd az : 1. példában leírtak szerint, 9g terméket kapunk, amelyet vékonyrétegkromatográfiával vizsgálunk szi, likagél-lemezen, be nzol-metilizobutilketon-metanoléi -eluenst használva. Rf érték = 0,58. A kapott termék 25 'tapasztalati képlete C3s H 45 N 3 0i i. 6. példa 30 \ 14 g 3-amino-rifamicin-S-t 70 ml etilénglikol-dimetiléterben oldunk 27 C°-on és 15 percig lassú, de folyamatos ammóníagáz-áramot vezetünk bele. Az oldatot 3 óra hosszat kevertetjük. Ezután az oldatot ammóniagázzal telítjük és további 16 órán keresztül 35 hagyjuk reagálni 27 C°-on. A reakciókeveréket 200 ml diklórmetánnal hígítjuk, híg ecetsavval, majd vízzel mossuk. A terméket nátriumszulfát felett szárítjuk, a diklórmetánt elpárologtatjuk és a maradékot benzolból átkristályosítjuk. 40 Hozam = 12,5 g. A termék azonos az 1. példa leírása szerint kapott termékkel. \ 45 7. példa 7 g 3-amino-rifamicin-S-t 60 ml benzollal keverünk 18 C°-on. 10 órán keresztül, minden második órában 10 perceri át ammóniagázt buborékoltatunk a reak-50 cióelegybe. Ezután 200 ml diklórmetánnal hígítjuk, híg ecetsavval, majd vízzel mossuk. Az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 55 2-metoxi-etanolból való átkristályosítás után 5,5 g terméket kapunk, amely azonos az 1. példa leírása szerint készített termékkel. 60 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű vegyületek, ahol R jelentése -~H vagy -COCH3 előállítására, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet, 65 ahol R jelentése -H vagy -COCH3 , egy oldószerben, o
