171387. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-metil-pirazol-5-karboxilátok, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 171387 4 kémiás hatása a Tolbutamid (N-butil-N'-toluol-p-szulfonil-karbamid) hatását kétszázszorosán felülmúlja. Más kutatók [Gerritzen G. és t, Adván. Exp. Med. Biol. 4, 93-103 (1969), Tamási G. és t., Med. Pharmacol. Exp. 16, (1967) 6, 573-8] beszámolnak arról, hogy kismennyiségű 3-metil-pirazol-5-karbonsav - éheztetett, normális patkányoknak beadva — a szabad zsírsavak és trigliceridek vérszintjét csökkenti. A szerzők viszont azt is megállapították, hogy a vegyületnek tachifilaxiás tulajdonságai vannak, ami az alkalmazhatóságát a gyógyászatban korlátozza. Meglepő módon azonban a teofíllin-bázistól leszármaztatott találmány szerinti származékok igen jó lipolízis-gátló hatásuk mellett nem mutatnak tachifilaxiás tulajdonságokat. Az alábbi példákkal a találmányt közelebbről megvilágítjuk. 1. példa 7-[3-(N-metil-N-2-hidroxietil)-amino-2--hidroxipropil]-l,3-dimetilxantin-3-metil-pirazol-5-karboxilát 8,6 g (0,0276 mól) vékonyréteg-kromatográfiailag tiszta 7-[3-(N-metil-N-2-hidroxietil)-amino-2-hidroxipropil]-l,3-dimetilxantint 30 ml vízmentes etanolban oldunk. Az oldat forráspontján keverés közben 3,5 g (0,0276 mól) vékonyréteg-kromatográfiailag tiszta 3-metil-pirazol-5-karbonsav 100 ml vízmentes etanollal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejeztével a tiszta oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, és a lassan kicsapódó színtelen kristályokat leszívatjuk. Az anyalúgot vákuumban betöményítjük és hűtőszekrényben állni hagyjuk. Az így kapott második kristály frakciót az elsővel egyesítjük, és a terméket etanolból átkristályosítjuk. 10,2 g (az elméleti hozam 84%-a) cím szerinti terméket kapunk, amely 161,5-162,5 C°-on olvad. Elemzési adatok: 10 15 20 25 számított: C =49,42%, H N =21,95%, O = 22,41%, talált: C =49,97%, H N =21,68%, O Az 1. példában adott módon eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő. Farmakológiai vizsgálatok A 7-[3-(N-metil-N-2-hidroxietil)-amino-2-hidroxipropil ]-1,3-dimetilxantin-3-metilpirazol-5-karboxilátot összesen 260 db Wistar-patkányon vizsgáltuk. A vegyület már 2 mg/kg dózisban, mind normális állatok, mind hiperlipázidémiás (éheztetett vagy alkoholon tartott) állatok esetén a szabad zsírsavakat szignifikáns módon befolyásolta. A nevezett vegyület lipolízis-gátló hatása erősebb, mint a szabad 3-metil-pirazol-5-karbonsavé. Ezt ekvimoláris dózisokat alkalmazva megállapítottuk, különösen nagy a különbség alkalmazás után 6 órával. Megállapítottuk továbbá, hogy éheztetett patkányok esetén a 7-[3-(N-metil-N-2-hidroxietil)-amino-2-hidroxipropil]-l,3,-dimetilxantin-3-metil-pirazol-5-karboxilát 100 mg/kg p.o. dózisban a koleszterinszintet erősen csökkenti. Normális állatoknál a vegyület még 10 mg/kg dózisban is a szérum-triglicerid-szintet szignifikáns módon csökkenti, míg a szabad sav ekvimoláris dózisban lényegesen gyengébb hatást eredményez. A 7-[3-(N-metil-N-2-hidroxietil)-amino-2-hidroxipro pi 1]-1,3-dimetilxantin-3-metil-pirazol-5-karboxilát hiperlipázidémiás, oktilfenolpolietilénglikoléterrel kezelt patkányoknál a trigliceridek szignifikáns csökkenését okozta. 100 mg/kg dózisokban 4 napon át ismételten beadva a vegyületnek a szérum-trigliceridekre és a szérum-koleszterinre kifejtett hatása azonos maradt, illetve erősödött. Mindkét paraméter csökkentése még a negyedik napon is szignifikáns volt. Gerritzen és munkatársai publikációiból ismert, hogy a kísérleti állatok 4-5 napon át 3-metil-pirazol-5-karbonsawal végzett előkezelése ahhoz vezet, hogy a plazmában levő szabad zsírsavakra gyakorolt befolyás csökken. Vizsgálataink ezt igazolják. A 7-[3-(N-metil-N-2-hidroxietil)-amino-2-hidroxipropil]-l ,3-dimetilxantin-3-metil-pirazol-5-karboxilát esetén azonban ez az effektus nem jelentkezik. 30 50 55 60 65 1. táblázat A 7-[3-(N-metil-N-2-hidroxietil)-amino-2-hidroxipropil]-1.3-dimetilxantin-3-metil-pirazol-5-karboxilát 35 befolyása a szérum-zsírsavakra normális állatok esetén. Kísérleti állat: nőnemű patkányok, 5 órán át éheztetve. 40 Dózis: 100 mg/kg testsúly p.o. szondával. Vérvétel: beadás után 1 órával. 45 Állat Szabad sorsúly, g zsírsav csoport száma í/val/ml 1 199 0,56 kontroll 2 179 0,54 3 218 0,62 (H2 O szondával) 4 142 0,63 5 214 0,56 6 197 0,51 7 216 0,54 8 195 0,59 9 2i3 0,65 10 199 0,78 0 0,60 juval/ml 1 200 0,51 2 186 0,58 kísérleti 3 219 0,52 4 194 0,56 5 198 0,51 6 204 0,57 7 215 0,48 8 198 0,54 0O,53juval/ml 2
