171385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált piridin származékok előállítására
11 171385 12 A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületeinek szintéziséhez szükséges vegyületeket a következők szerint állíthatjuk elő. (E vegyületeket, 5 valamint a találmány szerinti eljárás kiindulási anyagait és a végtermékeket több esetben gáz-folyadék-kromatográfiával (GLC) azonosítottuk. A vizsgálat jellemző adatait: hőmérséklet (T), retenciós idő (RT ) minden egyes esetben megadjuk.) 10 I. 2-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin előállítása 15 Hahn és Epsztain módszerével [Roczniki Chem. 37, 403 (1963)] a következőképpen állítunk elő 2-(3'-fenil-3'-oxo-propil)-ciklohexanont: 27 g )3-dimetilamino-propiofenon és 37,5 g ciklohexanon elegyét nitrogénatmoszférában 5 órán át visszafolyatás 20 közben forraljuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. Az olajos maradékot desztilláljuk. 14 g 2-( 3 '-fenil-3'-oxo-propil)-ciklohexanont kapunk, amelyet Hahn és Epsztain módszerével ciklizálunk. 12 g fenti diketont 65 ml etanolban oldunk, az 25 oldathoz 9 g hidroxilamin-hidrokloridot adunk, és az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 300 ml vízbe öntjük, 2 x 50 ml éterrel extraháljuk, és az extraktumokat elöntjük. A vizes oldatot káliumkarbonáttal 30 meglúgosítjuk, és 3x50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az olajos maradékot desztilláljuk. 7 g színtelen, olajos 2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolint kapunk, fp.: 134—138 35 C°/15Hgmm. Elemzés a Ci5 Hi S N képlet alapján: számított: C =86,00%, H =7,20%, N = 6,70%, 40 talált: C =85,40%, H =7,50%, N = 6,90%. II. 2-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-8-karbonsav-metilészter előállítása 45 40 g brómbenzolból és 2,78 g lítiumból 160 ml vízmentes éterben fenillítium-oldatot készítünk, és az oldatba 30 perc alatt 20 g 2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin 50 ml éterrel készített oldatát csepeg- 50 tétjük. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd elszíntelenedésig vízmentes széndioxid-gázt vezetünk bele. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot vízmentes sósavgázzal telített 250 ml etanolban oldjuk, a kivált 55 szilárd anyagot leszűrjük, és vízből átkristályosítjuk. 12 g 2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-8-karbonsav-hidrokloridot kapunk. A kapott terméket 200 ml metanolban oldjuk, az oldatot 4 órán át visszafolyatás közben fonaljuk, és ezalatt vízmentes 60 sósavgázzal kezeljük. Az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 50 ml vízben oldjuk, az oldatot 2 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és 3x100 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatokat egyesítjük, szárítjuk, szárazra pá- 65 roljuk, és a szilárd maradékot petroléterből átkristályosítjuk. 11 g színtelen, tűkristályos 2-fenil-5,6,7,8 - te t rahidro-kinolin-8-karbonsav-metilésztert kapunk, op.: 75 C°. Elemzés a Ci7 H 17 N képlet alapján: számított: C =76,40%, H =6,40%, N = 5,20%, talált: C = 76,80%, H = 6,50%, N = 5,14%. III. 5,6,7,8-Tetrahidro-kinolin előállítása F. Zymalkowski módszerével [Arch. Chem. 294, 759 (1961)] a következőképpen állítunk elő 5-oxo-5H-6,7,8-trihidro-kinolint: 31 g 3-amino-ciklohex-2-enon 150 ml dimetilformamiddal készített oldatához 5 perc alatt 16 g propionaldehidet adunk. Az exoterm reakció lezajlása után a hűtőt desztilláló feltétre cseréljük, a reakcióelegyet 15 Hgmm nyomáson 100C°-ra melegítjük, a desztillátumot összegyűjtjük és elöntjük. Ezután a hőmérsékletet 160—170C°-ra növeljük, a desztillátumot összegyűjtjük, 75 ml híg sósavoldatban oldjuk, és 2 x 50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat elöntjük. A vizes oldatot meglúgosítjuk, 3x150 ml éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és vákuumben bepároljuk. Az olajos maradékot desztilláljuk. A kapott 21 g 5-oxo-5H-6,7,8-trihidro-kinolint (fp.: 133-134 C°/15 Hgmm) 190 ml dietilénglikolban oldjuk, és az oldathoz 14 g hidrazinhidrátot és 14 g nátriumhidroxidot adunk. A reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd a lombikba Dean—Stark vízelválasztó feltétet szerelünk, és a forralást 3,5 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 100 ml vízbe öntjük, és 3x 100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot desztilláljuk. 10 g színtelen, olajos 5,6,7,8-tetrahidro-kinolint kapunk, fp.: 100-105 C0/15 Hgmm. IV. 5,6,7,8-Tetrahidro-kinolin-8-karbonsav-metilészter előállítása 42 g brómbenzolból és 3,7 g lítiumból 300 ml vízmentes éterben készített fenillítium-oldatba 0,5 óra alatt 14 g 5,6,7,8-tetrahidro-kinolin 100 ml vízmentes éterrel készített oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, vízmentes széndioxid-gázzal telítjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékhoz 500 ml, előzetesen vízmentes sósavgázzal telített metanolt adunk. A kapott oldatot 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot 50 ml vízben oldjuk, 3 x 150 ml éterrel extraháljuk, és az extraktumokat elöntjük. A vizes oldatot meglúgosítjuk és 3x100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és az olajos maradékot desztilláljuk. '13 g színtelen, olajos 5,6,7,8-tetra-6
