171369. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa,alfa-diaril-béta(terc-amino)- propanol-származékok előállítására

3 171369 4 halogénezett timolmetiléterből, valamint 1,2-dibrómetánból és éterből készített Grignard-oldathoz adjuk, a reakciókeveréket visszafolyatás alkalmazásával forraljuk, jégre öntjük, sósavval megsavanyítjuk, és a) a keverékből kiváló kristályokat leszívatjuk, mossuk* a végterméket ammóniumhidroxid-oldat és petrol -éter keverékéből kikristályosítjuk, vagy b) az éteres fázist elkülönítjük, a visszamaradó vizes oldatot és az olajos közbenső réteget együtt ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a leváló bázist éterrel felvesszük és a végterméket izopropanolból dörzsöléssel kikristályosítjuk. A találmány szerinti eljárás új. A II általános képletű többszörösen helyettesített vegyületek újak. Ugyancsak új a találmány szerinti eljárás. Ezek a többszörösen helyettesített <x,a-diaril-(3-(terc-amino)-propanolok, amelyek a (II) általános képlettel írhatók le, vizelethajtó és sós vizelet hajtó hatásúak és ez a hatásuk különbözik a kereskedelmi forgalomban levő diuretikumok hatásától. Azokat a gyógyszerkészítményeket, amelyeket megnövekedett vizeletkiválasztás végett adagolnak és amelyek nátrium- és klórionoknak a veséken keresztül történő fokozott eltávozását segítik elő, a legkülönbözőbb eredetű ödémák kezelésénél, valamint a magas vérnyomás gyógyításánál alkalmazzák. Nátrium- és klorid-ionok kiválasztása mellett a sósvizelethajtók szokásosan egyidejűleg a káliumkiválást is fokozzák. Ilyen hatás hátrányos, mivel — mindenek előtt hosszabb kezelésnél — a szervezet káliumban való elszegényedéséhez vezet. Olyan vizelethajtók, amelyek ilyen tulajdonsággal nem rendelkeznek, a gyógyítás terén különösen értékesek. Ezeket az anyagokat gyógyászat tekintetében, mint aldoszteronantagonistákat, illetve pszeudo-antialdoszteronokat vagy antikáliuretikus vizelethajtókat tartják számon. Ennek a gyógyszer-csoportnak eddig ismertté vált képviselői például a 7a-acetiltio-3-oxo-4--androszten-17-spiro-2'-tetrahidrofurán-5'-on aldoszteronantagonista a szpirolaktonok csoportjából, valamint a 2,4,7-triamino-6-fenil-pteridin és az N-amidino-3,5--diamino-6-klórpirazinkarboxamid antikáliuretikus vizelethajtók, amelyek azonban olyan betegeknél, akik a nátriumot visszatartják, csak csekély hatást gyakorolnak a nátriumkiválasztásra. Ilyen okokból ezek az anyagok gyakran csak más hatékony vizelethaj tóval együtt használhatók. Ez az alkalmazás hátrányokkal jár, mivel egy ilyen kombináció hatása kvantitative nem látható előre — ez a hatás az elsődleges fájdalom, az egyidejűleg beadott vizelethajtó és a kálium visszatartó diuretikum közötti kölcsönhatástól függ — és ezenkívül mellékhatások tekintetében nehézségek adódhatnak. Ehhez járul az, hogy e csoport eddig ismert képviselői úgynevezett hiperkáliémiát idézhetnek elő, mivel antikáliuretikus hatásuk miatt akkor is visszatartanak káliumot a szervezetben, ha ezeknek a vesék által történő kiválasztása a normális értéket nem haladja meg. Ilyen okokból hasznosnak látszik olyan új vizelethajtók utáni kutatás, amelyek antikáliuretikus és sós vizelet-hajtó hatásuk tekintetében középső helyet foglalnak el az eddig ismert szerek között. Ahogy a farmakológiai vizsgálat alábbiakban táblázatosan összeállított eredményeiből kitűnik, a találmány szerinti vegyületek rendelkeznek ilyen kedvező 1 tulajdonságokkal, mivel ezek a vegyületek a víz- és konyhasókiválasztást a 2,4,7-triamino-6-fenil-pteridinhez képest szembetűnően megnövelik anélkül, hogy a káliumkiválasztást gátolnák. E vegyületeknél nem ész-5 lelhető a káliumkiválasztás növekedése sem, ahogy az más ismert vizelethajtóknál szokásos. A 2 és 2A táblázatokból látható, hogy a káliumértékek, az összehasonlításul szolgáló készítményekkel ellentétben, a normális tartományban vannak. 10 A vizelethajtó és sós vizelet-hajtó hatás tekintetében ezenkívül megállapítható, hogy az új vegyületek nemcsak kedvezőbb tulajdonságokkal rendelkeznek, mint a 2,4,7-triamino-6-fenil-pteridin, hanem részben jelentős mértékben túlhaladják a 6-klór-3,4-dihidro-7-szul-15 famoil-2H-l,2,4-benzodiazin-l,l-dioxid hatását is. A táblázatokhoz még a következő magyarázatokat adjuk: A sós vizelet-hajtó hatás vizsgálatához 150—200 g súlyú patkányokat használtunk. Az állatoktól 15 órával 20 a kísérletek kezdete előtt az eleséget megvontuk, az ivóvizet azonban nem. A vizsgálandó anyagokat közelítőleg azonos súlyú, egy csoportban négy, patkánynak merev gyomorszonda segítségével 1%-os metilcellulóznyálkában adtuk be. 100 g állatsúlyra vonatkoztatott 25 adagokat 1 ml tartalmazott/adagolás egységesen [xmól/kg testsúly). A vizsgálandó anyaghoz kapcsolódóan patkányok 5 ml 0,9%-os konyhasó-oldatot is kaptak perorálisan 100 g testsúlyra számítva, és a vízhólyag kézzel való kiürítése után diurézis-tölcsérbe kerültek. 30 A vizelet összegyűjtését 6 óra hosszat végeztük egy klimatizált térben 24 + 1 C° hőmérsékleten és 50 ± 5% viszonylagos légnedvesség mellett. Egy dózis diuretikus hatását legalább 2, többnyire azonban 4—8 patkánycsoporton vizsgáltuk. Kísérleti naponként ezenkívül 35 2 konyhasó-kontrolit iktattunk be. A gyűjtési szakasz végén a csoportonként kiválasztott vizeletmennyiséget feljegyeztük és a pH-értéket, valamint a nátrium-, kálium- (lángfotometriásan) és klorid-(argentometriásan potenciometrikus végpont-40 meghatározással) tartalmat meghatároztuk. Az elemzési eredményekből a kiválasztott Na+, K+ és Cl- mennyiségeket mól/kg testsúly értékre kiszámítottuk és az így kapott értékeket összehasonlítottuk a kontroll állatoknál kapott hasonló értékekkel. 45 Ehhez a konyhasó-kontrollok adataiból középértékeket és kétszeres normáleltéréseket számítottunk annak érdekében, hogy a normál-tartományt meghatározzuk. Ezt követően kiszámítottuk a vizsgálandó anyagoknál a középértékek e paraméterekhez viszonyított százalé-50 kos változásait és a táblázatokban feltüntettük. Emellett az 1 és 1A táblázatokban megadott eredményeknél a normál-tartomány felső határát, amelyet a középérték és a kétszeres normáleltérés együtt határoz meg, a változásoknál vonatkozási nagyságnak választottuk. Ily 55 módon a vonatkozó többletkiválasztások szembetűnőbben felismerhetők. A 2 és a 2A táblázatokban a találmány szerinti vegyületek beadása utáni káliumkiválasztás közepes szá-60 zalékos értékeinek a változásait hasonlítottuk össze a konyhasó-kontrolloknál észlelt káliumkiválasztás középértékével. Egyidejűleg megadtuk az Na/K arányt is, amely a sós vizelet-hajtó hatás minőségéről ad felvilágosítást. Amennyiben ez a hányados nagyobb, aránylag 65 nagyobb nátriumkiválás történik, mint káliumkiválás.