171325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-2- imidazolin- származékok előállítására

13 171325 14 amelyek hatóanyagként az (I) általános képletű 2-amino-2-imidazolin-származékokat, ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit vagy kvaterner ammóniumszármazékait tartalmazzák. TOXIKOLÓGIAI KÍSÉRLET Ez a kísérlet a találmány szerinti vegyületek jó elviselhetőségét mutatja be. Egereknél az LD50

, testsúly kg-ra vonatkoztatva, intravénás beadás után 24 órával Miller és Tainter módszere szerint meghatározva, néhány (I) általános képletű vegyületre a következő: 1. sz. vegyület 50 mg; 2. sz. vegyület 78 mg; 3. sz. vegyület 100 mg; 6. sz. vegyület 52mg; 8. sz. vegyület 85 mg; 10. sz. vegyület 50 mg; 11 sz. vegyület 73 mg; 14. sz. vegyület 57,5 mg; 16. sz. vegyület 65 mg; 17. sz. vegyület 51 mg; 19. sz. vegyület 24mg; 23. sz. vegyület 40 mg; 25. sz. vegyület 90 mg és a 26. sz. vegyület 90 mg. A kísérletek azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek a kísérleti állatoknál az egész kísérlet folyamán nem okoznak heveny, erősebb vagy gyengébb, idült vagy késleltetett toxicitást, sem helyi vagy általános reakciót, továbbá semmiféle zavart a rendszeresen végzett biológiai ellenőrzések során. FARMAKOLÓGIAI KÍSÉRLETEK Ezek a kísérletek egyrészt a pszichostimuláló hatásra, másrészt a gyulladásgátló hatásra vonatkoznak. 1. Pszichostimuláló hatás a) A viselkedés tanulmányozása A találmány szerinti vegyületek hatását hím egereknél Sámuel Irwin módszere szerint vizsgáljuk (PH. D. Animal and Clinical Pharmacologic Technics in Drug Evaluation). A vizsgálandó termékeket orális úton adjuk be 30 mg/kg-os adagokban. Az állatok viselkedését a termék beadását követő 4 órán át gondosan megfigyeljük és a különböző pszichológiai paramétereket mérjük. Az (I) általános képletű vegyületek stimuláló hatása az állatok spontán aktivitásának és hangjának, valamint mozgásának határozott megnövekedésében mutatkozik, ugyanakkor emelkedik testhőmérsékletük, gyorsul szívverésük és szaporodik lélegzetvételük. b) Barbituráttal szembeni hatás (BOISSIER-l'Encéphale, 1961, 50, 4, 340—359, és REVOL-Act. Pharmaceut., 1961,10. sz.). Ezt a kísérletet 2 csoport egérrel végezzük. A kísérlet lehetővé teszi annak az — alvást előidéző — barbiturát adagnak a megállapítását, amely már nem elegendő ahhoz, hogy alvást okozzon valamely találmány szerinti vegyület beadása után. Az A) csoport állatai, amelyek összehasonlításként szolgálnak 20—20 mg barbiturát adagot kapnak intraperitoneálisan. A B) csoport állatai ezen felül 30 perccel ezután orálisan 30—30 mg/kg vizsgálandó találmány szerinti vegyületet is kapnak. A két csoportnál meghatározzuk az elaludt állatok számát, az elalvás időpontját és az alvás időtartamát. A vizsgálatok során ily módon megállapíthatjuk, hogy a következőkben megadott átlageredmények, például a 3., 4. és 9. számú vegyületekre kapott eredmények, azt mutatják, hogy a találmány szerinti származékok a barbiturát álmot okozó hatását nagymértékben lerontják. elaludt egerek százaléka közepes elalvási idő átlagos alvásidő összehasonlításul szolgáló egerek kezelt egerek 100 5 11 perc 27 perc 71 perc 35 perc 10 c) Klorálhidráttal szembeni hatás 30 perccel 300 mg/kg klorálhidrát intraperitoneálisan történő beadása előtt a találmány szerinti származékokból, mégpedig a 20., 27., 29. és 33. számú vegyületekből, 30—30 mg/kg-os adagokat adunk be egereknek. A ki-15 értékelésnél azt találjuk, hogy a találmány szerinti származékok nagy arányban lecsökkentik az elaludt állatok számát és ugyancsak jelentősen csökkentik az alvásidőt is. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek gátolják a 20 kísérlet során oxotremirin által okozott hőemelkedést egereknél és határozott anti-rezerpin hatást okoznak patkányoknál. 2. Gyulladásgátló hatás 25 Ezt a hatást 2 módszerrel vizsgáljuk. a) Ovalbuminra általánossá váló ödéma módszer 1 ml ovalbumin és 0,5 ml 1 ezrelékes Evans-oldatot intraperitoneálisan egyidejűleg befecskendezünk patkányoknak. 30 Másrészt a kezelt állatok csoportjának szájon át beadunk 50 mg vizsgálandó találmány szerinti vegyületet az ovalbuminnal egyidőben és egy órával előbb. Az így előidézett jelenség erősségét a gyulladás tüneteinek előrehaladásával 1—5 jeggyel jelöljük. Ily módon meghatá-35 rozzuk az ödéma erősségének átlagos értékét az összehasonlításul szolgáló állatokhoz viszonyítva. A százalékok a találmány szerinti 23. és 31. számú vegyületeknél 59% és 53% adódik a második órában, míg a harmadik órában 66%, illetve 58% a meghatározott 40 százalék. b) 0,1 ml 1%-os karragenin-oldatot patkányoknak jobb mellső lábuk hajlító izmaiba fecskendezünk be. A kezelt csoport állatai ezenkívül orális úton 50 mg/kg 45 vizsgálandó vegyületet kapnak a gyulladást előidéző szer befecskendezése előtt egy órával, azzal egyidőben, azután egy órával, valamint két és fél órával. A mérések, amelyeket de Roch-féle mikrométerrel a beadás időpontjában, egy, kettő, három és öt órával a karragenin 50 beadása után végzünk, lehetővé teszik a találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló hatásának a meghatározását százalékban az összehasonlításul szolgáló csoporthoz viszonyítva. Az eredmények azt mutatják, hogy a 3. és a 25. számú vegyületeknél a hatás 35% és 46% az első 55 órában, 42% és 49% a második órában, 47% és 55% a harmadik órában, 58% és 60% az ötödik órában. Az előzőekben bemutatott toxikológiai és farmakológiai vizsgálatok a találmány szerinti vegyületek jó elviselhetőségét, valamint értékes pszichostimuláló és gyul-60 ladásgátló tulajdonságait tanúsítják. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények orális beadásra tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok vagy cseppek alakjában készülnek. Rektális beadásra kúpok, parenterális bevitelre pedig injektálható vizes oldatok 65 formájában készíthetők el. 7